综述：为每一次心跳而战：杜氏肌营养不良症的心脏治疗策略

这篇综述系统梳理了杜氏肌营养不良症（DMD）心脏病变的病理机制与治疗进展。作者Antoine Muchir指出，随着呼吸支持与糖皮质激素治疗延长患者生存期，心肌病已成为DMD主要死因。文章重点探讨了基因疗法（AAV-μdys）、膜稳定剂（P188）、干细胞（MSCs）等创新策略，同时强调钙离子（Ca2+）紊乱、肌膜（sarcolemma）损伤等关键病理环节，为改善这一X连锁遗传病的临床管理提供重要见解。

　　

杜氏肌营养不良症

杜氏肌营养不良症（DMD）是最常见的严重遗传性肌病，全球男性新生儿发病率约1/5000。这种X连锁隐性遗传病由DMD基因突变导致，该基因编码的肌营养不良蛋白（dystrophin）是维持横纹肌细胞结构完整性的关键。作为肌纤维膜（sarcolemma）与细胞外基质的"分子桥梁"，dystrophin缺失会引发肌膜机械稳定性丧失，导致钙离子（Ca²⁺）内流异常、蛋白酶激活和进行性肌纤维坏死。

病理机制

心脏受累是DMD患者后期主要死因，其核心在于钙稳态失衡的"恶性循环"：肌膜损伤导致Ca²⁺超载→激活钙蛋白酶（calpain）→线粒体功能障碍→心肌细胞凋亡。动物模型显示，早期代偿性增强肌浆网（SR）钙释放反而加速能量耗竭。组织学上表现为心室扩张、收缩功能障碍和广泛纤维化，90%成年患者出现显著心功能异常。值得注意的是，25%患儿6岁时已存在亚临床心肌病变。

现有治疗

临床标准方案采用"鸡尾酒疗法"：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）减轻后负荷，β受体阻滞剂降低氧耗，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）抗纤维化。但这类对症治疗无法逆转疾病进程。基因治疗中，外显子跳跃技术（如靶向51号外显子的eteplirsen）虽获FDA批准，但对心肌改善有限；而首个基因疗法ELEVIDYS（AAV-μdys）虽开创先河，却面临心肌炎等免疫反应挑战。

创新疗法

• 膜稳定剂：合成共聚物P188通过嵌入损伤的脂双层修复膜孔洞，动物实验显示其能降低肌酸激酶（CK）水平并改善心功能

• 干细胞疗法：Deramiocel（心脏MSCs衍生制剂）通过旁分泌作用抗炎修复，已进入III期HOPE-3试验

• 基因编辑：CRISPR/Cas9在动物模型中成功修复DMD突变，但需解决AAV载体免疫原性问题

挑战与展望

近期3例AAV基因治疗相关肝衰竭死亡事件警示治疗窗需精确把控。未来需突破三大瓶颈：优化载体心脏靶向性、控制免疫反应、延长治疗效应持续时间。随着World Duchenne Awareness Day推动全球关注，多模态联合治疗策略或将成为破局关键。