综述：追求反应范围通用性的考量

本综述系统探讨了合成化学中反应通用性（generality）的定义、评估与实现策略。文章重点分析了高通量实验（HTE）、数据科学工具（如机器学习ML、贝叶斯优化BO）及算法筛选在开发普适性合成方法中的应用，为化学家提供了兼顾效率与通用性的现代化工作流程指南。

　　

追求反应范围通用性的策略与工具

在合成化学领域，开发具有广泛底物适用性的反应方法一直是研究者追求的核心目标。近年来，随着高通量实验技术（HTE）和数据科学工具的快速发展，反应“通用性”（generality）的概念被重新定义和拓展。本文系统综述了实现反应通用性的现代策略，重点介绍了数据驱动的底物选择、高通量筛选技术以及机器学习辅助的优化平台在推动这一领域发展中的关键作用。

图形摘要与核心概念

合成方法在工业应用中的价值很大程度上取决于其底物范围的广度。本综述深入探讨了化学家如何定义和识别通用方法，特别是在现代分析技术、高通量工具和数据科学手段的辅助下，对反应通用性的评估和优化策略进行了全面梳理。通用性不仅涉及反应对多样底物的耐受能力，还包括在保持高收率和高选择性（如对映选择性、非对映选择性或位点选择性）方面的表现。尽管通用方法备受青睐，但其实现路径仍缺乏标准化方案。

技术演进与经典策略

反应开发通常由实际需求（如目标分子合成中的关键步骤）或新反应机制的探索所驱动。在20世纪，反应优化主要依赖单一模型底物，通过核磁共振（NMR）、气相色谱-质谱（GC-MS）和液相色谱-质谱（LC-MS）等技术进行产物表征，耗时较长。自20世纪80年代起，工业界开始采用基于微孔板的高通量实验（HTE）并行筛选数百个反应，大幅提升了数据采集效率。近年来，光化学、电化学和高压反应器等专用设备的出现，进一步扩展了HTE的应用范围。

除了技术革新，通用性还可以通过合理的反应设计来实现。例如，利用点击化学中炔烃与叠氮物的高特异性反应，或通过定向基团（如Sharpless不对称环氧化中的烯丙醇）控制反应位置和立体选择性，都是提升方法通用性的有效策略。此外，针对特定底物类型开发互补的反应条件（如Suzuki-Miyaura偶联中针对空间位阻或敏感杂环的不同催化体系），也能显著扩展反应适用范围。

现代通用性优化策略

传统的单变量优化方法容易陷入局部最优，且难以揭示不同底物间的反应机制差异。现代优化策略依托HTE和数据分析工具，能够同时探索多变量空间，从而更高效地识别全局最优条件。这些策略通常包括三个关键步骤：底物选择、数据采集和数据分析。

底物选择

底物的多样性是评估反应通用性的基础。除了传统的立体和电子效应差异，还需要考虑功能团耐受性、反应稳健性等因素。化学家通过分子描述符（如埋藏体积、极化率等）构建化学空间图谱，并利用主成分分析（PCA）、统一流形逼近与投影（UMAP）等降维技术可视化底物分布，从而指导多样性底物的选择。例如，Jacobsen团队在对映选择性Pictet-Spengler反应中，通过UMAP分析虚拟产物库，结合k-means聚类筛选出结构多样的底物，显著提升了催化剂的通用性。

数据采集

高通量数据采集是通用性优化的瓶颈环节。早期研究尝试通过混合底物筛选提升通量，但受限于色谱分离能力。近年来，结合色谱-质谱联用技术（如SFC-MS）和特征离子色谱分析，实现了对混合样品中对映选择性的快速评估。Jacobsen团队开发了峰拟合方法，即使对未完全分离的对映体也能准确积分，从而大幅提升了筛选效率。此外，中性丢失声波液滴 ejection质谱（NL-ADE-MS）等技术通过监测共有碎片离子，实现了对大规模反应库的快速定量分析。

数据分析

通用性的量化评估需要综合考虑多个底物的表现。Reid团队通过无监督机器学习对3000余例曼尼希反应进行分析，构建了基于对映选择性的通用性评分体系。该评分综合考虑了催化剂在不同底物簇中的成功率和覆盖范围，为催化剂性能的客观比较提供了依据。进一步的多变量线性回归分析揭示了催化剂结构特征（如B5 Sterimol立体参数）与通用性之间的关联，为理性设计提供了指导。

优化平台与算法应用

机器学习算法在反应优化中的应用极大地提升了资源利用效率。贝叶斯优化（BO）通过构建代理模型和采集函数，平衡了探索与利用，能够高效识别多目标（如收率、选择性）下的最优条件。Doyle团队开发的EDBO+平台在2,2-二芳基醇的不对称合成中，仅通过24次实验就发现了优于传统筛选500次实验的条件。

针对通用性优化，Grzybowski和Burke团队首次将BO应用于Suzuki-Miyaura偶联反应的通用条件筛选。他们通过t-SNE聚类选择代表性底物，并利用机器人系统实现高通量实验，最终获得了对20种未见底物均有效的通用条件。Wang等人则采用强化学习中的Bandit优化模型，在镍催化硼化、醇脱氧氟化和Pd催化C-N偶联反应中，以更少实验次数成功识别出最通用条件。

近期，Schmid和Aspuru-Guzik团队系统评估了不同算法在通用性优化中的表现。他们将通用性目标形式化为聚合函数优化问题，发现基于BO的策略（SEQ 1 LA-UCB-PV）在多数数据集上优于Bandit算法，且一步前瞻采集函数足以应对大多数优化场景。

展望与挑战

尽管数据科学和自动化技术为通用性优化带来了新机遇，但其在实际应用中的潜力和局限尚需更多真实案例验证。未来研究应注重面向特定功能目标（如生物活性、能量密度）的底物设计，避免过度依赖“优势底物”而忽视代表性。同时，公开“阴性”结果对算法训练和方法评估至关重要。随着技术工具的不断成熟，我们有理由相信，通用性驱动的反应开发将成为合成化学的新范式，为药物研发和功能分子合成提供更强大的工具。

（注：以上内容严格依据原文内容进行概括，未添加任何非原文信息，专业术语已标注英文缩写并保留原文格式。）