综述：人类多形性畸形精子症发生发展的遗传因素

这篇综述系统梳理了85个基因的致病性变异与多形性畸形精子症（polymorphic teratozoospermia）的关联，首次整合了Malacards、OMIM等数据库资源，揭示了精子形态异常与细胞骨架（cytoskeleton）、顶体板（acroplaxome）、核周鞘（perinuclear theca）等结构功能缺陷的分子机制，为临床诊断和个体化治疗提供了遗传学依据。

　　

精子形态异常的遗传密码

多形性畸形精子症是男性精液质量常见问题，其特征为正常形态精子比例低于参考值，且样本中存在多种形态异常精子的混合。研究表明，这一现象与51个基因的85种致病性变异密切相关，这些基因功能覆盖了精子形成的多个关键环节。

细胞骨架与顶体形成的分子基础

精子形态构建的核心在于精细胞（spermatid）细胞骨架的重塑。SPATA16、AURKC等基因编码的蛋白参与顶体板（acroplaxome）组装，这一特殊结构介导顶体囊泡与细胞核的精准对接。当基因突变导致细胞骨架成分（如微管蛋白TUBB4B）异常时，精子头部畸形（如圆头、无顶体）随之产生。核周鞘（perinuclear theca）相关基因（如PLCζ）的缺陷则可能引发核质分离障碍。

蛋白调控与氧化防御失衡

UBQLN3、HSPA2等基因参与蛋白质稳态调控，其变异会导致错误折叠蛋白堆积。同时，SOD1、GPX4等抗氧化基因的功能丧失使精子更易受活性氧（ROS）攻击，加剧DNA碎片化和形态异常。表观遗传调控因子（如DNMT3B）的异常还会干扰染色质浓缩，形成残余胞质（cytoplasmic droplet）。

诊断与治疗的遗传学视角

通过KEGG通路分析发现，这些基因显著富集于减数分裂（meiosis）和顶体反应（acrosome reaction）相关通路。临床实践中，结合OMIM数据库的基因-表型关联，可对患者进行分层管理——对于携带DNAH1纯合突变的患者，辅助生殖技术（ART）中需特别注意精子注射方式的选择。

未来展望

当前研究尚存空白：约40%病例未发现已知基因变异，提示存在新致病基因。单细胞测序技术的应用有望揭示精子发生过程中的时空特异性突变，而类器官模型将为验证基因功能提供更精准的工具。