血红蛋白Taybe合并α-地中海贫血：罕见溶血性贫血的分子机制与临床启示

本文报道一例22岁叙利亚男性患者因血红蛋白Taybe（Hb Taybe）合并α-地中海贫血导致的非免疫性溶血性贫血。研究人员通过基因测序发现患者同时携带HBA1:c.119_121del（p.Thr40del）和HBA2:c.95+2_95+6del突变，揭示了这种罕见血红蛋白变异体与α-珠蛋白基因缺陷协同致病的分子机制。该研究为不明原因溶血性贫血的鉴别诊断提供了重要参考，强调基因检测在罕见血红蛋白病诊断中的关键作用。

　　

在血液系统疾病领域，溶血性贫血的病因诊断始终是临床难点。虽然地中海贫血和镰状细胞病等常见血红蛋白病已广为人知，但诸如血红蛋白Taybe（Hb Taybe）这类罕见变异体仍易被漏诊。这种由α-珠蛋白基因三核苷酸缺失导致的变异血红蛋白，因其结构不稳定引发溶血，其临床表现从无症状携带者到致死性胎儿水肿呈高度异质性。尤其当合并其他α-珠蛋白基因缺陷时，症状可能显著加重。本文报道的病例正是这种"双重打击"现象的典型代表，为理解罕见血红蛋白病的复杂临床表现提供了新视角。

研究人员采用多学科联合诊断策略，通过血红蛋白电泳、EMA结合试验、PNH克隆检测等排除常见溶血病因后，最终通过α-珠蛋白基因测序锁定致病突变。患者样本来自德国耶拿大学医院血液科，基因分析采用Sanger测序技术检测HBA1和HBA2基因。

临床特征与初步评估

22岁叙利亚男性以无痛性黄疸和乏力为主诉，伴脾肿大（21×8.5 cm）和胆泥淤积。实验室检查显示血红蛋白6.8 mmol/L（正常8.7-10.9）、间接胆红素181 μmol/L、网织红细胞94‰，符合溶血性贫血特征。值得注意的是，血红蛋白电泳未见异常，这为后续基因诊断埋下伏笔。

分子诊断突破

基因测序揭示双重突变：

1. 1.

   HBA1:c.119_121del（p.Thr40del）：导致成熟α₁-珠蛋白第40位苏氨酸缺失，形成高度不稳定的Hb Taybe变异体

   
2. 2.

   HBA2:c.95+2_95+6del：IVS-I区5'供体位点五核苷酸缺失，引起剪接缺陷导致非缺失型α-地中海贫血

   

临床意义探讨

这种复合杂合状态导致功能性α-珠蛋白链严重不足（仅剩50%产能），解释了患者的中度贫血表现。与既往报道相比，本例的特殊性在于：

• •

  首次在叙利亚人群中发现Hb Taybe合并α-地中海贫血病例

• •

  临床表现与以色列阿拉伯人群报道的纯合子病例相似，但贫血程度较轻

• •

  胆泥淤积和转氨酶升高提示慢性溶血继发胆红素代谢障碍

该研究强调了对不明原因溶血性贫血进行系统基因检测的必要性。Hb Taybe等罕见变异体常规电泳难以检出，而基因测序可明确诊断。这一发现不仅完善了血红蛋白病的诊疗路径，也为理解α-珠蛋白四聚体稳定性提供了新证据。对于具有中东血统的溶血患者，应考虑将Hb Taybe纳入常规筛查 panel。

研究团队由德国耶拿大学医院Saskia N. Nagel领衔，通过详实的临床数据与分子证据，为罕见血红蛋白病的精准诊断树立了典范。这种跨学科协作模式，结合临床表型与基因型关联分析的方法，将成为未来罕见病研究的重要范式。