BCMA靶向CAR-T与双特异性T细胞衔接器治疗复发难治性多发性骨髓瘤的疗效与安全性比较：一项系统评价与荟萃分析

本研究针对复发难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)的治疗困境，系统评估了靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T细胞疗法与双特异性T细胞衔接器(BiTEs)的临床价值。通过荟萃分析26项研究共2246例患者数据，发现双靶点CAR-T(抗BCMA+抗CD38/CD19)的总体缓解率(ORR)高达92%，显著优于单靶点CAR-T(84%)和BiTEs(65%)，但伴随更高的细胞因子释放综合征(CRS)发生率。研究为个体化免疫治疗策略选择提供了循证依据，成果发表于《Annals of Hematology》。

　　

多发性骨髓瘤(MM)作为血液系统第二大常见恶性肿瘤，尽管蛋白酶体抑制剂(PIs)和免疫调节药物(IMiDs)的应用显著改善了患者生存，但复发难治性病例(R/R MM)仍是临床重大挑战。特别值得注意的是，三重暴露(TCE)和五药暴露(PE)患者的中位总生存期往往不足一年，这凸显了开发新型治疗策略的紧迫性。

在这一背景下，靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的免疫疗法崭露头角。BCMA作为肿瘤坏死因子受体超家族成员(TNFRSF17)，其独特之处在于几乎仅表达于成熟B细胞和浆细胞表面，且在骨髓瘤细胞中高度过表达，使其成为理想的治疗靶点。目前，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)和双特异性T细胞衔接器(BiTEs)构成了BCMA靶向治疗的两大支柱，但二者在疗效、毒性和可及性方面存在显著差异，临床实践中尚缺乏明确的治疗选择依据。

为解答这一关键问题，由Pisanupong Techaapornkun领衔的国际研究团队开展了这项开创性的系统评价与荟萃分析。研究创新性地整合了15项干预性研究和11项真实世界研究，共纳入2246例患者数据，首次将双靶点CAR-T构建体纳入比较分析，并采用随机效应模型和元回归等高级统计方法，为临床决策提供了迄今为止最全面的循证依据。

研究团队采用PRISMA指南规范研究流程，系统检索了PubMed、Embase和Cochrane图书馆截至2024年10月2日的文献。通过Covidence软件管理筛选过程，最终纳入26项符合标准的研究。采用Cochrane ROB2工具和MINORS量表评估偏倚风险，使用DerSimonian-Laird法进行随机效应荟萃分析，并通过限制性最大似然法(REML)进行元回归分析影响因素。

疗效比较

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  总体缓解率(ORR)：双靶点CAR-T展现出压倒性优势，ORR达92%(95%CI:0.84-0.96)，显著高于单靶点CAR-T的84%(95%CI:0.77-0.90)和BiTEs的65%(95%CI:0.59-0.70)。元回归分析证实，与BiTEs相比，双靶点CAR-T的OR值高达15.31(p<0.001)。

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  深度缓解(CR/sCR)：单靶点CAR-T的完全缓解/严格完全缓解率为55%(95%CI:0.41-0.68)，双靶点CAR-T为58%(95%CI:0.48-0.68)，而BiTEs为41%(95%CI:0.33-0.50)。

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  微小残留病灶(MRD)：在达到CR的患者中，BiTEs的MRD阴性率意外地高达79%，优于CAR-T的73%，这可能与BiTEs的持续给药模式相关。

安全性特征

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  血液学毒性：单靶点CAR-T组重度中性粒细胞减少发生率高达90%，显著高于双靶点CAR-T(74%)和BiTEs(52%)。

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  CRS与神经毒性：CAR-T治疗的CRS发生率(59%)显著高于BiTEs(1%)，其中双靶点CAR-T的重度CRS风险最高(16%)。免疫效应细胞相关神经毒性(ICANS)发生率在各组间相对接近(CAR-T 6% vs BiTEs 5%)。

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  感染风险：BiTEs表现出独特的风险特征，总体感染率虽与CAR-T相当(约60%)，但重度感染率达39%，明显高于CAR-T的25%，这可能与持续性的B细胞耗竭相关。

创新发现与临床启示

研究首次揭示双靶点CAR-T(如抗BCMA+抗CD38/CD19)的卓越疗效，其ORR突破90%，为克服BCMA下调导致的耐药提供了新思路。通过整合真实世界数据，研究证实CAR-T在老年和高危细胞遗传学患者中仍保持优势，但需权衡更显著的血液学毒性。

值得注意的是，研究发现了"治疗序列效应"——既往接受过BCMA靶向治疗的患者，无论后续采用CAR-T还是BiTEs，其ORR均显著降低(PFS仅3.2个月)。这一发现强烈提示临床应优化治疗线序，避免过早耗竭治疗选择。

这项研究为BCMA靶向免疫治疗的个体化选择建立了循证框架：对于追求深度缓解且能耐受毒性的患者，双靶点CAR-T是优选；而BiTEs则为需要快速治疗或不适合细胞疗法的患者提供了可行选择。研究结果已直接影响NCCN等国际指南的更新，并为新型双靶点构建体的研发指明了方向。