综述：HMGB1：心血管疾病细胞死亡途径的多面调节因子

这篇综述系统阐述了高迁移率族蛋白B1（HMGB1）在心血管疾病（CVDs）中的双重作用机制。作为定位依赖的多功能蛋白，HMGB1通过调控自噬（autophagy）、凋亡（apoptosis）、泛凋亡（PANoptosis）、铁死亡（ferroptosis）和胞葬作用（efferocytosis）等细胞死亡途径，在疾病早期发挥保护作用，而在进展期则加剧病理损伤。靶向HMGB1的干预策略展现出重要治疗潜力。

　　

HMGB1的生物学特性与定位

高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种高度保守的核蛋白，其功能具有显著的位置依赖性。在细胞核内，HMGB1通过调节染色质结构参与DNA修复和基因转录；当移位至胞质或释放到细胞外时，则转变为重要的损伤相关分子模式（DAMP）分子。这种独特的定位转换特性使其成为连接细胞损伤与免疫应答的关键桥梁。

心血管疾病中的双刃剑效应

在心血管疾病（CVDs）早期阶段，适度释放的HMGB1通过激活Toll样受体（TLRs）和晚期糖基化终产物受体（RAGE），促进炎症细胞浸润和血管新生，有利于组织修复。但随着疾病进展，持续升高的HMGB1水平会打破自噬-凋亡平衡，诱发线粒体功能障碍和内质网应激。特别值得注意的是，HMGB1通过调节谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和铁代谢相关蛋白的表达，直接参与铁死亡（ferroptosis）的调控过程。

新型细胞死亡途径的调控枢纽

近年研究发现，HMGB1是泛凋亡（PANoptosis）网络的核心调控因子，能同时激活凋亡、坏死性凋亡和焦亡的关键信号节点。在动脉粥样硬化斑块中，HMGB1通过介导巨噬细胞的胞葬作用（efferocytosis）障碍，导致凋亡细胞清除受阻，形成促炎微环境。这种多途径交叉调控的特性，使HMGB1成为细胞死亡网络中的"总开关"。

治疗策略与展望

临床前研究证实，中和抗体、A盒结构域抑制剂和糖皮质激素等干预手段均可有效调控HMGB1的病理作用。特别有前景的是基于纳米技术的靶向递送系统，能实现病变部位的精准干预。未来研究应着重探索HMGB1与其他靶点（如NLRP3炎症小体）的协同调控机制，开发多靶点联合治疗方案，为心血管疾病的精准治疗提供新思路。