靶向CIRP-IL-6R轴调控小胶质细胞炎症改善脑出血预后的机制研究

为解决脑出血(ICH)后神经炎症加剧继发性损伤的临床难题，Lisha Ye团队通过设计肽类抑制剂Tat-CIRP-CMA(TCC)，靶向神经元源性冷诱导RNA结合蛋白(CIRP)与白细胞介素6受体(IL-6R)的相互作用，证实其通过抑制STAT3通路减轻小胶质细胞M1型极化，增强红细胞吞噬功能，显著改善大鼠感觉运动功能及长期认知预后。该研究为ICH提供了新型生物标志物和治疗策略，发表于《Journal of Advanced Research》。

　　

脑出血(Intracerebral hemorrhage, ICH)作为致死率最高的卒中类型，其继发性神经炎症是导致预后不良的关键因素。尽管已知小胶质细胞在ICH后过度激活会释放大量白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等促炎因子，但驱动其持续活化的上游机制尚未阐明。更棘手的是，传统抗炎药物在抑制有害炎症的同时，往往也阻碍了小胶质细胞清除血肿的修复功能。这种治疗矛盾促使科学家寻找既能精准调控炎症、又能保留吞噬功能的新靶点。

近期发表在《Journal of Advanced Research》的研究揭示了冷诱导RNA结合蛋白(Cold-inducible RNA-binding protein, CIRP)在这一过程中的核心作用。这项由Nantong大学Lisha Ye领衔的多中心研究，创新性地发现神经元释放的CIRP通过结合小胶质细胞表面的IL-6受体(IL-6R)，激活STAT3信号通路，形成"神经元-小胶质细胞"的恶性炎症循环。基于此，团队设计的双功能肽Tat-CIRP-CMA(TCC)不仅阻断CIRP-IL-6R相互作用，还通过CMA序列促进靶蛋白降解，展现出显著的神经保护效应。

研究采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析ICH大鼠纹状体细胞图谱，通过表面等离子共振(SPR)验证分子互作，结合微胶质细胞特异性IL-6Rα敲除(IL-6Rα^MG-KO)小鼠模型和51例ICH患者队列，系统评估了CIRP的临床相关性。

单细胞测序揭示ICH后微胶质细胞炎症特征

通过分析胶原酶诱导的ICH大鼠模型，研究发现纹状体微胶质细胞中IL-6R-JAK-STAT通路显著富集，且Cirbp(编码CIRP)表达上调3.2倍。GO分析显示差异基因主要参与"炎症反应"和"核糖体生物合成"，提示CIRP可能通过调控蛋白翻译参与炎症放大。

TCC肽的理性设计与机制验证

基于分子对接发现CIRP第111-125位氨基酸是与IL-6Rα结合的关键区域。设计的TCC肽包含HIV Tat穿膜域、CIRP拮抗序列和靶向降解标签，SPR证实其可将CIRP-IL-6Rα结合亲和力(KD)从4.27×10^-9 M削弱至1.77×10^-8 M。在氧糖剥夺(OGD)模型中，TCC使神经元CIRP释放量降低57%，同时抑制小胶质细胞STAT3磷酸化(p-STAT3/STAT3比值下降68%)。

动物实验证实多重治疗效益

ICH大鼠经TCC处理后：

1. 1.

   运动功能：改良神经功能缺损评分(mNSS)在第7天改善41%，转棒测试潜伏期延长2.3倍

2. 2.

   血肿清除：微胶质细胞对CFSE标记红细胞的吞噬指数提高2.1倍

3. 3.

   白质保护：髓鞘碱性蛋白(MBP)表达恢复至 sham组的83%，SMI-32/MBP比值下降62%

4. 4.

   炎症调控：纹状体TNF-α水平降低54%，M2型标志物CD206表达上调3.8倍

临床相关性分析

51例ICH患者数据显示，血清CIRP水平与血肿体积呈正相关(r=0.72, p<0.001)，且高CIRP组美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分显著增加(p=0.003)，支持其作为预后生物标志物的潜力。

这项研究首次阐明CIRP-IL-6Rα/STAT3轴是ICH后神经炎症的关键驱动力，其创新性体现在：

1. 1.

   机制上：发现神经元源性CIRP通过反式激活小胶质细胞IL-6R的新模式

2. 2.

   技术上：开发出能同时阻断相互作用并促进降解的双功能肽

3. 3.

   转化价值：为ICH提供了可穿越血脑屏障的肽类药物先导化合物

该成果为理解神经-免疫交叉对话提供了新视角，其"精准抗炎+促进清除"的双重策略，有望突破当前ICH治疗中抗炎与修复不可兼得的困境。未来研究可进一步优化TCC的药代动力学特性，并探索其在其他神经退行性疾病中的应用潜力。