CB2R-cAMP-Epac1信号轴调控上皮-神经-免疫互作在特应性皮炎中的作用机制及治疗潜力

推荐：本研究揭示了角质形成细胞中CB2R-cAMP-Epac1信号轴通过抑制ADCY3活性、降低cAMP/Epac1介导的IL-33产生，从而调控特应性皮炎(AD)皮肤屏障功能障碍、中性粒细胞浸润及慢性瘙痒的分子机制，为AD的神经免疫交互治疗提供新靶点。

　　

特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种以剧烈瘙痒和皮肤屏障破坏为特征的慢性炎症性皮肤病，全球发病率持续攀升。传统研究多聚焦于免疫细胞异常，但近年发现角质形成细胞（Keratinocytes）作为皮肤第一道防线，不仅能感知外界刺激，还可通过分泌细胞因子与神经免疫系统"对话"。然而，这种上皮-神经-免疫三方对话的具体分子机制尚不明确，特别是如何通过靶向角质形成细胞调控AD病理进程，成为领域内亟待解决的关键问题。

针对这一科学难题，Ximin Hu等研究团队在《Journal of Agriculture and Food Research》发表的研究，首次揭示了角质形成细胞中大麻素受体CB2R（Cannabinoid Receptor Type 2）通过cAMP-Epac1（Exchange protein directly activated by cAMP 1）信号轴调控AD病理进程的全新机制。研究人员发现，在MC903诱导的AD小鼠模型中，表皮CB2R表达显著上调。通过药理学激活或角质形成细胞特异性敲除CB2R的实验证明，CB2R激活可显著缓解瘙痒行为和皮肤炎症，而其缺失则加重症状。分子机制上，CB2R通过抑制腺苷酸环化酶3（ADCY3）活性，降低细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，进而减少Epac1依赖的IL-33产生。这条CB2R-cAMP-Epac1-IL-33信号通路的发现，不仅解释了AD中表皮增生、真皮中性粒细胞浸润和慢性瘙痒的驱动机制，更提供了通过靶向角质形成细胞调控神经免疫网络的精准治疗策略。

关键技术方法包括：采用MC903诱导建立AD小鼠模型；通过RNA-seq、qRT-PCR和RNAscope荧光原位杂交检测CB2R表达谱；利用药理学激动剂/抑制剂和条件性基因敲除小鼠明确CB2R功能；结合行为学分析、免疫荧光染色和分子生物学技术解析下游信号通路。

研究结果具体表现为：

1. 1.

   背景：明确角质形成细胞在AD中兼具物理屏障和主动免疫调节功能。

2. 2.

   目的：阐明CB2R调控AD皮肤屏障功能障碍和神经免疫激活的机制。

3. 3.

   方法：多维度验证CB2R在AD表皮中的表达变化，并通过功能获得/缺失实验验证其作用。

4. 4.

   结果：发现CB2R通过ADCY3-cAMP-Epac1级联反应抑制IL-33产生，从而改善AD三大核心症状。

5. 5.

   结论：确立CB2R-cAMP-Epac1轴为整合上皮、神经和免疫信号的关键枢纽。

该研究的突破性意义在于：首次将大麻素系统、环核苷酸信号和神经免疫调控网络有机联系，不仅为理解AD发病机制提供新视角，更开创性地提出靶向角质形成细胞CB2R可同时改善瘙痒和炎症的"一石二鸟"治疗策略。由于CB2R激动剂具有非精神活性的优势，这项发现为开发新型AD治疗药物奠定了重要理论基础，对慢性炎症性皮肤病的精准医疗具有重要转化价值。