组蛋白去乙酰化酶介导的赖氨酸山梨酰化修饰：揭示食品防腐剂调控炎症基因表达的新机制

本研究揭示了食品添加剂山梨酸盐通过组蛋白去乙酰化酶(HDACs)介导的新型翻译后修饰——赖氨酸山梨酰化(lysine sorbylation)，调控NF-κB等转录因子活性进而影响炎症基因表达。研究人员发现class I HDACs具有非经典的双重功能：既可催化去山梨酰化，又能促进山梨酰化修饰。该发现为理解食品添加剂对表观遗传调控的影响提供了新视角，对炎症性疾病防治具有潜在意义。

　　

在食品工业和化妆品领域，山梨酸盐(sorbate)作为防腐剂已使用数十年，其安全性被认为较高且无明显致癌风险。然而，这种六碳共轭二烯酸盐与抗癫痫药物丙戊酸(valproic acid, VPA)和工业用2-乙基己酸(2-ethylhexanoic acid, EHXA)具有相似的羧酸结构，后两者已知是组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)的抑制剂。这引发了一个关键科学问题：广泛使用的食品添加剂是否也会通过表观遗传机制影响人体生理功能？

Sin等研究团队通过系统性研究，首次揭示了山梨酸盐能在体内外诱导蛋白质赖氨酸残基发生可逆的山梨酰化修饰。这种新型翻译后修饰由class I HDACs（包括HDAC1/2/3）动态调控，特别是HDAC2显示出最强的催化活性。令人惊讶的是，这些传统认为仅具有去乙酰化功能的酶类，在山梨酸盐存在时竟表现出非经典的"山梨酰转移酶"活性，而在缺乏底物时则恢复为"去山梨酰化酶"。

研究人员采用多组学联用策略：通过非标记质谱技术鉴定组蛋白山梨酰化位点；开发特异性抗体进行免疫印迹验证；结合RNA测序分析基因表达谱变化；利用免疫共沉淀-质谱筛选山梨酰化蛋白网络。实验系统涵盖人源细胞系（结肠癌细胞、胚胎肾细胞、肝癌细胞）、小鼠巨噬细胞样细胞以及口服山梨酸盐的小鼠肝脏组织。

关键研究发现：

1. 1.

   山梨酰化修饰的特征

   质谱分析显示组蛋白N端赖氨酸的山梨酰化位点与已知乙酰化和甲基化位点重叠，但修饰水平较低且不影响整体组蛋白乙酰化状态。体外实验证实10-20 mM山梨酸盐浓度下HDACs可催化该修饰。

2. 2.

   HDACs的双重功能机制

   使用不同特异性的HDAC抑制剂（如丁酸盐、曲古抑菌素A、entinostat和UF010）证明class I HDACs活性对山梨酰化动态平衡至关重要。

1. 1.

   生理功能与疾病关联

   鉴定出908个山梨酰化蛋白的1600多个修饰位点，关键发现包括：

   • •

     NF-κB转录因子p65在Lys³¹⁰/314/315位点的山梨酰化

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     修饰影响p65与BRD4、SMRT、STAT1和ATM的相互作用

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     小鼠肝脏中炎症相关基因表达下调

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     巨噬细胞中LPS诱导的促炎基因和NO产生受抑制

研究意义与展望：

该研究开创性地揭示了食品添加剂通过表观遗传机制调控基因表达的新途径。山梨酸盐诱导的赖氨酸山梨酰化作为一种可逆的翻译后修饰，可能成为炎症性疾病干预的新靶点。然而，长期膳食暴露的生物学效应仍需深入评估，特别是对免疫系统、肠道菌群和衰老相关疾病的影响。未来研究需要明确：

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  山梨酰化修饰的"阅读器"蛋白

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  与其他修饰（如乙酰化）的交叉调控

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  不同组织器官对修饰的敏感性差异

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  有效生物学效应的最低暴露阈值

这一发现不仅拓展了对HDACs非经典功能的认识，也为食品添加剂安全评估提供了新的分子视角，同时开辟了炎症调控药物开发的新思路。