草甘膦职业暴露诱导Th2免疫偏移的机制研究：基于葡萄园工人的免疫参数与miRNA调控分析

本研究针对全球广泛使用的除草剂草甘膦可能引发的免疫风险，通过对26名葡萄园工人职业暴露前后的系统分析，首次揭示其通过下调miR-500a等机制促进Th2型免疫反应（IL-4/IL-5显著升高，Th1/Th2比值降低），为理解农药暴露与过敏性疾病关联提供新证据。论文发表于毒理学顶级期刊《Archives of Toxicology》。

　　

研究背景与意义

作为全球使用量最大的除草剂活性成分，草甘膦（glyphosate）因其抑制植物莽草酸途径的特性长期被视为对哺乳动物"安全"。然而随着年使用量突破百万吨级，其潜在健康风险引发持续争议。现有研究多聚焦致癌性，而农业从业者长期低剂量暴露对免疫系统的影响仍是盲区。更关键的是，尽管体外实验提示草甘膦可能干扰T细胞分化，但人体证据始终缺失。这项由意大利米兰大学团队主导的研究，首次通过职业暴露队列揭开了草甘膦免疫调控的"黑箱"——它像一只无形的手，悄悄拨动免疫平衡的指针。

关键技术方法

研究纳入25名葡萄园工人和1名果农，在施用季前后采集血样。采用ELISA检测血浆细胞因子（IFN-γ、IL-4等7种）、LPS水平；流式细胞术分析T细胞亚群（CD3⁺/CD4⁺/CD8⁺及Th1/Th2/Th17）；超速离心分离胞外囊泡后通过OpenArray芯片筛选差异miRNA，qPCR验证关键miR-500a表达。

主要研究结果

1. 细胞因子风暴的定向偏移

暴露后血浆呈现"Th2特征谱"：IL-4（+82%）和IL-5（+79%）剧烈攀升，IFN-γ仅轻微上升（+18%），而促炎因子IL-8显著降低。最引人注目的是IFN-γ/IL-4比值断崖式下跌，这就像免疫系统的"天平"向过敏反应方向倾斜。

2. T细胞部队的重组

流式数据揭示更深层改变：

• •

  CD8⁺ cytotoxic T细胞减少，而"双面间谍"CD4⁺CD8⁺细胞增多

• •

  Th1细胞（对抗病原体的主力军）下降23%，Th17细胞（自身免疫相关）减少15%

• •

  Th2细胞（过敏反应推手）逆势增长34%

  

3. 微生物群-免疫轴的异常信号

血浆LPS水平意外降低，暗示草甘膦可能像"除草"般清除特定革兰氏阴性菌。这种"肠道菌群地震"或是免疫紊乱的导火索。

4. miRNA调控的分子线索

在754个miRNA筛选中，miR-500a-5p下调最显著（p<0.01）。该分子已知靶向NR3C1（抗炎受体）和CSF3（粒细胞刺激因子），其缺失可能解除Th2反应的"刹车"。

讨论与启示

这项研究构建了"农药暴露-表观遗传-免疫失调"的完整证据链：

1. 1.

   直接证据：职业暴露剂量下，草甘膦重现了体外实验发现的Th2极化趋势，提示其可能通过雌激素受体α（ERα）途径干扰T细胞分化

2. 2.

   创新发现：首次将miR-500a与农药免疫毒性关联，为开发暴露标志物提供靶点

3. 3.

   公共卫生意义：Th2优势应答与哮喘等过敏疾病密切相关，这对全球370万农业从业者具有警示价值

值得关注的是，研究观察到CD4⁺IFN-γ⁺IL-4⁺双阳性细胞的异常增多，这种"杂交"细胞亚群在自身免疫疾病中已有报道，暗示长期暴露可能引发更复杂的免疫紊乱。团队建议后续研究应追踪暴露者过敏发病率，并探索通过益生菌干预调节菌群-免疫轴的可能性。

正如通讯作者Emanuela Corsini强调："这项研究打破了'草甘膦仅影响植物'的陈旧认知，其免疫毒性机制远比我们想象的复杂——它既直接重编程T细胞，又间接通过微生物组发挥作用。监管机构需要重新评估其安全阈值，特别是对职业暴露人群的保护。"