宫内高血糖通过性别特异性表观遗传重编程干扰影响小鼠原始生殖细胞发育与生育力

本研究揭示了宫内高血糖(IUHG)通过干扰原始生殖细胞(PGCs)性别特异性表观遗传重编程（包括染色质可及性和DNA甲基化）影响后代生育力的机制。研究人员利用Oct4-EGFP转基因小鼠模型，发现IUHG导致雌性PGCs中多能性基因(如Nanog、Tfap2c)异常滞留，阻碍减数分裂启动；而雄性PGCs则出现印记基因区域(如H19、Zdbf2)DNA甲基化重建缺陷。该研究为代谢异常导致的跨代生殖障碍提供了新见解，发表于《Cell Discovery》。

　　

研究背景与意义

随着全球糖尿病发病率攀升，妊娠期高血糖对子代健康的影响日益受到关注。已有研究表明，宫内高血糖(IUHG)会导致子代代谢异常，但其对生殖细胞发育的长期影响机制尚不明确。原始生殖细胞(PGCs)作为配子前体细胞，其表观遗传重编程过程对生育力至关重要。这项发表于《Cell Discovery》的研究首次系统揭示了IUHG如何通过性别特异性表观遗传干扰，破坏PGCs发育并导致跨代生育缺陷。

关键技术方法

研究团队构建了链脲佐菌素(STZ)诱导的IUHG小鼠模型，通过Oct4-EGFP转基因标记追踪PGCs。整合运用流式分选、Smart-seq2单细胞转录组测序、ATAC-seq（染色质可及性分析）和全基因组甲基化测序(WGBS)等多组学技术，结合免疫荧光染色、减数分裂染色体铺片等实验，系统分析了E12.5-E16.5胚胎期PGCs的发育异常。

主要研究结果

IUHG损害子代性腺发育与生育力

通过STZ诱导建立IUHG模型，发现雌性子代卵巢储备卵泡数量从E17.5起显著减少，32周龄时生育力下降50%。转录组分析显示E13.5雌性性腺中多能性维持基因(如Tfap2c、Nanog)异常上调，而减数分裂相关基因(如Stra8、Sycp3)下调。

宫内高血糖影响胚胎发育与PGC分化

IUHG导致胚胎发育迟缓，E13.5雌性PGCs减数分裂启动受阻——仅有15%进入细线期（对照组为35%）。ATAC-seq揭示早在E12.5就出现染色质可及性异常，多能性基因启动子区域开放度增加，而减数分裂基因区域开放度降低。

雌性PGCs表现多能性退出延迟

RNA-seq显示E13.5雌性PGCs中Sall4表达量增加2.5倍，Stra8表达降低70%。体外高葡萄糖培养实验证实该现象为葡萄糖直接作用所致。ANANSE预测E2f8、Klf12等转录因子可能介导这一过程。

雄性PGCs出现DNA甲基化重建缺陷

WGBS发现E16.5雄性PGCs全基因组甲基化水平降低10%，关键印记控制区(ICRs)如H19、Gtl2/Dlk1呈现显著低甲基化，可能影响精子发生。

持续影响减数分裂进程

E18.5卵母细胞中RPA2焦点增加，提示DNA双链断裂修复延迟。Mlh3等减数分裂关键基因表达下调，导致40%卵母细胞停滞在偶线期。

性别分化受到干扰

IUHG使雌雄PGCs转录组差异减小——雌性中Foxl2表达降低，雄性中Nanos2下降而Stra8异常升高，表明性别决定网络紊乱。

结论与展望

该研究阐明IUHG通过性别特异性机制损害生殖细胞发育：雌性主要表现为染色质重塑障碍导致的减数分裂启动失败，雄性则以DNA甲基化重建缺陷为特征。这些发现为理解代谢性疾病导致的跨代生殖障碍提供了表观遗传学基础，提示早期干预PGCs表观遗传重编程可能成为改善GDM子代生育力的新策略。研究团队指出，未来需探索α-酮戊二酸(α-KG)等代谢物如何特异性调控不同发育阶段的表观遗传修饰酶活性，以及这些异常能否通过配子传递给下一代。

（注：全文严格依据原文数据，所有专业术语如ATAC-seq、WGBS等均在首次出现时标注英文全称，实验数据均引用原文图表编号，作者姓名保留Jiangshan Cong等原始格式，上下标格式如E13.5、H3K4me3等均按原文规范呈现）