肠道来源的吲哚丙酸通过靶向促纤维化巨噬细胞缓解肝纤维化的机制研究

《Cellular & Molecular Immunology》：Gut-derived indole propionic acid alleviates liver fibrosis by targeting profibrogenic macrophages via the gut?liver axis

来自国内的研究人员针对肝纤维化治疗难题，通过多组学分析发现肠道代谢物吲哚-3-丙酸(IPA)在肝硬化患者和纤维化小鼠中显著降低。研究表明口服IPA能通过AhR/NF-κB/S100A8/A9+轴和AhR/SPHK2/S1P信号通路调控巨噬细胞表型，有效抑制肝星状细胞(HSCs)活化，在三种纤维化模型中展现显著抗纤维化效果，为临床治疗提供了新型候选分子。

　　

这项突破性研究揭示了肠道菌群代谢产物吲哚-3-丙酸(Indole-3-propionic acid, IPA)在肝纤维化中的关键作用。通过代谢组学分析发现，肝硬化患者粪便/血清及纤维化小鼠门静脉血清中，这种重要的色氨酸代谢物水平显著下降。令人振奋的是，口服IPA在三种不同动物模型中均展现出强劲的抗纤维化效果，且安全性良好。

多色免疫荧光和DAOSLIMIT成像技术捕捉到惊人现象：肠道来源的IPA会特异地被肝脏巨噬细胞摄取。当巨噬细胞的芳烃受体(AhR)被敲除时，IPA的神奇效果就消失了；但有趣的是，肝星状细胞(HSCs)或肝细胞中AhR缺失时，IPA依然能发挥治疗作用。

深入机制研究发现，IPA像精准的分子开关一样调控着巨噬细胞的三大功能：招募能力、向S100A8/A9⁺表型的转化、以及促纤维化和促炎活性。在分子层面，IPA通过双重通路发挥作用：一方面激活AhR/NF-κB/S100A8/A9轴，另一方面调控AhR/SPHK2/S1P信号，从而有效阻断巨噬细胞与HSCs之间促纤维化的"细胞对话"。这些发现在共培养系统和3D肝脏球体模型中都得到了验证。

该研究不仅阐明了肠道来源色氨酸代谢物通过肠-肝轴影响肝纤维化的新机制，更展现了IPA作为临床抗纤维化药物的巨大转化潜力。特别是其精准靶向促纤维化巨噬细胞的特性，为开发新一代肝纤维化治疗策略提供了重要线索。