Klotho通过ROS/NLRP3/细胞焦亡通路延缓D-半乳糖诱导的心脏衰老

本研究揭示了Klotho蛋白通过调控ROS/NLRP3/细胞焦亡（pyroptosis）通路延缓D-半乳糖（D-gal）诱导的心脏衰老。实验证实Klotho能降低活性氧（ROS）水平、抑制NLRP3炎症小体活化、减少心肌细胞焦亡标志物（GSDMD/IL-1β/IL-18），改善心脏功能指标（LVEF/E/A比值），为抗衰老治疗提供新靶点。

　　

Highlight

Klotho通过ROS/NLRP3/细胞焦亡通路减轻D-半乳糖诱导的心脏衰老

Abstract

研究目的

NLRP3炎症小体激活会加速心脏衰老进程。Klotho作为公认的抗衰老蛋白，对心脏衰老具有保护作用。本研究旨在阐明Klotho对D-半乳糖（D-gal）诱导的心脏衰老的保护机制。

研究方法

通过小鼠毛发状态和血清Klotho水平评估衰老程度。检测血清白细胞介素（IL）-1β、乳酸脱氢酶（LDH）、超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛水平评估心脏氧化应激和炎症损伤。采用超声心动图评估心功能，HE染色、Masson染色和心脏指数观察组织病理变化，β-半乳糖苷酶染色和衰老相关蛋白（P53/P21）免疫印迹进一步评估心脏衰老。通过Western blot分析焦亡相关蛋白，二氢乙啶染色检测心脏组织活性氧（ROS）。在D-gal处理的H9C2心肌细胞中重复上述实验。

研究结果

与野生型衰老小鼠相比，Klotho处理组和NLRP3敲除小鼠表现为：背部脱毛减少、血清Klotho和SOD水平升高、IL-1β和LDH降低、左心室射血分数（LVEF）和短轴缩短率改善、E/A峰值比提升、心脏尺寸缩小、心肌肥大和胶原沉积减轻。心脏组织中衰老标志物、凋亡斑点样蛋白（ASC）、NLRP3表达、切割型caspase-1、gasdermin D（GSDMD）、IL-1β和IL-18均下降，ROS水平降低。这些保护效应在注射NLRP3激活剂Nigericin后消失。

结论

Klotho通过调控ROS/NLRP3/细胞焦亡通路延缓D-gal诱导的心脏衰老。