日本全国性肿瘤/正常配对全基因组测序揭示胚系致病突变特征：GenMineTOP检测的临床意义

本研究通过日本首个覆盖DNA/RNA双组学的肿瘤-正常配对全基因组测序技术GenMineTOP，对1356例实体瘤患者进行检测，发现5.4%患者携带胚系致病突变(GPVs)，其中38.2%为"非相关肿瘤"突变。研究首次系统分析了HR相关基因(如BRCA1/2、RAD51D)在老年男性患者中的分布特征，证实配对测序可显著提高遗传性肿瘤诊断率，为精准医疗提供新范式。

　　

在精准医疗时代，全面基因组分析(CGP)正深刻改变肿瘤诊疗模式。然而传统肿瘤单样本检测存在先天局限——无法区分体细胞突变与胚系致病突变(GPVs)，导致大量遗传性肿瘤被漏诊。日本数据显示，即使通过肿瘤检测发现疑似GPVs，仅31.6%患者接受验证检测，最终仅0.6%确诊遗传性肿瘤。这种诊断缺口使得许多具有癌症家族史的高危个体错失早期干预机会。

为突破这一瓶颈，日本于2023年8月批准首个DNA/RNA双组学检测产品GenMineTOP，其独特优势在于：737基因DNA panel覆盖全部遗传性肿瘤相关基因，455基因RNA panel可精准检测融合基因。更重要的是，肿瘤-正常配对设计能直接鉴别胚系突变，无需额外验证检测。这项全国性研究通过分析日本癌症基因组医疗中心数据库(C-CAT)中1356例检测数据，首次系统描绘了日本人群GPVs的分子流行病学特征。

关键技术方法包括：1) 基于C-CAT数据库收集全国范围内GenMineTOP检测数据(2023.8-2024.7)；2) 采用ClinVar和Ambry Genetics数据库进行ACMG标准变异解读；3) 通过等位基因特异性拷贝数分析判断杂合性缺失(LOH)；4) 统计比较GenMineTOP与其他CGP检测的癌症类型分布差异；5) 根据NCCN指南定义"相关肿瘤(on-tumor)"突变。

研究结果呈现多个突破性发现：

患者人群特征

胚系突变特征

年龄性别差异

技术优势验证

研究证实GenMineTOP可检测NOP panel无法覆盖的15个重要突变，包括8例RAD51D突变——该基因在卵巢癌中携带率达1%，但此前日本常规检测均会漏诊。两个低VAF值TP53突变(p.K132R和p.H179Y)的发现，则凸显了配对测序对嵌合体突变的识别能力。

讨论部分强调三个核心价值：1) 肿瘤-正常配对设计使遗传性肿瘤诊断率提升9倍(从0.6%到5.4%)；2) 首次揭示日本老年男性HR基因突变谱系，打破"遗传性肿瘤多见于年轻女性"的认知定势；3) 59基因扩展版(2024年10月更新)将进一步提高检测敏感性。作者特别指出，虽然肿瘤测序不能替代专业胚系检测，但其作为"基因雷达"可筛查高危个体，对实现癌症二级预防具有重要公共卫生意义。

这项发表于《Journal of Human Genetics》的研究，为亚洲人群遗传性肿瘤筛查提供了首个大规模临床验证数据。其揭示的"非相关肿瘤"突变现象，将促使临床医生重新审视遗传风险评估范式。随着GenMineTOP检测纳入医保，预计将推动日本精准医疗进入"遗传风险评估常态化"的新阶段。