土曲霉来源丁内酯II通过Nrf-2/SKN-1通路调控秀丽隐杆线虫的神经保护作用研究

本文揭示了土曲霉(Aspergillus terreus)次级代谢产物丁内酯II(Butyrolactone II)通过激活Nrf-2/SKN-1通路发挥神经保护作用的分子机制。研究采用秀丽隐杆线虫(C. elegans)AD模型，证实该化合物可显著改善Aβ诱导的趋化性障碍（提升15.06%，P<0.05）、延长寿命（中位寿命增加20%），并通过转录组学发现其调控277个差异表达基因，涉及代谢解毒、氧化应激和溶酶体自噬等通路，为阿尔茨海默病(AD)治疗提供了新策略。

　　

亮点

土曲霉发酵产物中首次分离的14种化合物中，丁内酯II(A9)展现卓越的DPPH自由基清除能力（EC₅₀ 42.05 μM），优于阳性对照BHT。

讨论与结论

真菌作为生态系统的重要成员，其代谢产物在药物开发中极具价值。丁内酯II最初由日本学者于1983年从土曲霉中分离，本研究发现其通过调控Nrf-2/SKN-1通路关键转录因子SKN-1的核转位，激活下游基因表达（如线粒体分裂因子mff-2、抗氧化基因gst-38等），同时上调热休克蛋白（hsp-17, hsp-12.6）和细胞色素P450基因（cyp-14A5）。这种多靶点作用模式使其在AD治疗中展现出抗Aβ毒性、延长寿命和减轻5-羟色胺敏感性的综合效益。

作者贡献声明

杨西亮：课题设计/经费支持；胡蝶：实验执行/初稿撰写；赵诗琴：数据分析；万静华：资源提供；陈龙/鲍倩倩：软件支持；张雅妮：实验协助；王强强/黄泽波：项目管理。

利益冲突声明

杨西亮声明与武汉亚心总医院存在资助关系，其余作者无潜在利益冲突。

致谢

本研究受国家自然科学基金（31900286）、武汉亚心总医院创新基金（2022KYCX1-A02）和武汉武昌医院基金（WCYY2022G02）支持。