有机催化三组分模块化合成BN等排体及BN-[2,1]-氮硼杂萘：基于Wolff型重排的骨架编辑新策略

本研究针对传统BN杂环合成方法底物局限性强、条件苛刻等问题，开发了一种有机催化三组分模块化合成策略。通过环酮的Wolff型重排扩环反应，以2-甲酰基苯硼酸为C-B源、TMSN3为外源氮供体，高效构建了58种环状/非环状BN-[2,1]-氮硼杂萘等排体。该工作为药物设计中骨架编辑提供了新工具，相关成果发表于《Nature Chemistry》。

　　

在药物研发领域，如何快速构建结构多样的生物电子等排体（bioisosteres）是提升先导化合物性能的关键。传统萘环结构的硼氮（BN）等排体——特别是[2,1]-氮硼杂萘（BN-[2,1]-azaboranaphthalenes）——虽能显著改善代谢稳定性和水溶性，但其合成长期受限于两组分反应的苛刻条件和有限底物范围。Cui等早期开发的苯乙基亚胺路线需强碱环境，而Dong团队的三组分策略仅适用于环丙基酮开环。这些局限促使研究人员探索更普适的合成方法。

为解决这一挑战，Ravindra Kumar团队发展了一种创新的有机催化三组分策略。该研究以非张力环酮（n=4-8）为原料，通过Wolff型重排实现骨架编辑，利用2-甲酰基苯硼酸作为C-B合成子，TMSN₃作为单一氮源，在温和条件下一步构建C-C、C-N和B-N键。关键技术包括：1）采用吡咯烷催化实现亚胺活化；2）通过[1,2]-C/C-C-H迁移完成环扩张；3）DFT计算验证[3+2]环加成与重排的协同机制。研究建立了包含58个化合物的分子库，涵盖环状酮、杂环及无环酮类底物。

研究结果

1. 1.

   环状酮的普适性转化

   环戊酮至环辛酮均可发生1C扩环，以84-90%收率生成喹啉酮稠合氮硼杂萘（4a-4h）。2-香豆素酮则转化为苯并呋喃稠合衍生物（5a-5c，52-65%），且无需柱层析纯化。

2. 2.

   无环酮的[1,2]迁移多样性

   丙酮通过[1,2]-H迁移生成6a（58%），而苯乙酮需300 mol%催化剂获得6h（78%）。芳基/烷基迁移实验证明，2-芳基苯乙酮可发生苯基（6zf-6zi）、甲基（6zj-6zk）或乙基（6zl-6zm）迁移，为结构调控提供新途径。

3. 3.

   药物分子后期修饰

   抗精神病药Ziprasidone的2-氧吲哚核心被转化为喹啉酮-氮硼杂萘7a（70%）；雌酮的环戊酮扩环为环己酮稠合产物7b；降樟脑则生成双环[2.3.1]辛烷骨架7c。

机制解析

关键中间体8（醛醇加合物）和10（苯并氧硼杂环）的捕获实验证实，亚胺活化是TMSN₃[3+2]环加成的必要条件。DFT计算显示：1）二氢三唑中间体B经B-N成键（ΔG^?=102.7 kJ/mol）释放Me₃Si-OH；2）氮挤出引发[1,2]-迁移（类Wolff重排）；3）水解最终生成热力学稳定的[2,1]-氮硼杂萘。

该研究突破了传统BN杂环合成的限制，为药物骨架编辑提供了模块化平台。其意义在于：1）首次实现非张力环酮的Wolff型重排扩环；2）通过三组分反应实现C-C/B-N键协同构建；3）为改善药物溶解度/代谢性提供新策略。这种"一锅法"合成有望加速硼药（boron-containing therapeutics）的开发，拓展生物电子等排体的化学空间。