氟西汀长期治疗通过调控线粒体特征和可塑性相关转录通路影响前额叶皮层PV阳性中间神经元

本研究聚焦抗抑郁药物氟西汀对前额叶皮层PV阳性中间神经元（PV+）的调控机制，通过TRAP-seq、FACS分选和免疫组化等技术，发现氟西汀通过下调线粒体ATP生成相关基因（如Atp5d、Cox5a）和上调离子通道（Kcnf1）、细胞骨架重塑基因，诱导PV+神经元进入可塑性许可状态。研究揭示了氟西汀通过协调线粒体功能与突触可塑性通路，重塑前额叶皮层抑制性神经环路的分子机制，为理解SSRIs类药物的神经可塑性调控提供了新视角。

　　

在抑郁症治疗领域，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）氟西汀的神经可塑性调控机制一直是研究热点。前额叶皮层（PFC）作为情绪和认知调控的核心脑区，其抑制性中间神经元——尤其是PV阳性（PV+）神经元——通过维持兴奋/抑制（E/I）平衡参与环路重塑。然而，氟西汀如何特异性影响PV+神经元的分子特征仍不明确。这项发表于《Neuropsychopharmacology》的研究，首次揭示了氟西汀通过协调线粒体功能与突触可塑性通路，重塑前额叶皮层PV+神经元的关键机制。

研究团队采用PV-IRES-Cre转基因小鼠模型，结合TRAP-seq（Translating Ribosome Affinity Purification）技术富集PV+神经元转录组，通过FACS分选检测线粒体DNA（mtDNA）和ATP水平，并利用免疫组化分析PV表达、perineuronal nets（PNNs）和线粒体标志物TOMM22的空间分布。

主要研究结果

1. PV+神经元特异性转录组重塑

TRAP-seq分析发现氟西汀处理组有315个差异表达基因（DEGs）。线粒体功能相关通路（如NADH脱氢酶活性、ATP合成酶复合体）显著下调，而离子通道（Kcnf1）、磷酸酶（Ptpn9）和细胞骨架相关基因上调。值得注意的是，突触可塑性调控因子Syt16和细胞外基质降解酶Mmp17的表达增加，提示氟西汀可能通过削弱PNNs结构促进突触重塑。

2. 线粒体功能代偿性调节

FACS分选显示，氟西汀显著增加PV+神经元中线粒体DNA（mt-Rnr1）含量（p=0.0271），但ATP水平维持不变。免疫组化发现PL区（prelimbic cortex）PV+神经元的TOMM22信号轻微增强，暗示线粒体生物合成可能补偿转录水平的下调。

3. 区域特异性结构重塑

在PL和ACA/M2区，高表达PV的神经元数量减少（PL区p=0.0175），PNNs强度显著降低（PL区p<0.0001）。TOMM22信号与PV表达水平正相关，表明代谢需求存在神经元亚型差异。

结论与意义

该研究首次阐明氟西汀通过“线粒体-可塑性耦合”机制调控PV+神经元：

1. 1.

   代谢重编程：下调电子传递链基因但增加mtDNA拷贝数，维持能量稳态的同时降低神经元兴奋性阈值；

2. 2.

   结构重塑：通过减少PV表达和PNNs强度，解除发育关键期后抑制性约束；

3. 3.

   区域特异性：PL区的显著变化与其情绪调控功能相吻合，为SSRIs改善情感症状提供环路解释。

这些发现不仅深化了对氟西汀作用机制的理解，更揭示了线粒体功能与神经可塑性交互的新靶点，为开发靶向代谢-可塑性双通路的抗抑郁策略奠定理论基础。