整合素β5阳性癌症相关成纤维细胞促进肺腺癌侵袭导致不良预后的机制研究

肺腺癌(LUAD)预后改善亟需新靶点。日本东北大学团队聚焦肿瘤微环境(TME)中癌症相关成纤维细胞(CAFs)表达的整合素家族，通过138例患者组织样本分析及体外实验，首次揭示整合素β5(ITGB5)阳性CAFs通过MAPK通路上调MCP-1/TIMPs促进肿瘤侵袭，是独立不良预后因素。该研究为靶向TME治疗提供新思路，发表于《病理学研究与实践》。

　　

肺腺癌(LUAD)作为肺癌最常见亚型，尽管EGFR(表皮生长因子受体)和ALK(间变性淋巴瘤激酶)等靶向治疗取得进展，仍是全球癌症死亡的主因。肿瘤微环境(TME)中，癌症相关成纤维细胞(CAFs)通过机械和化学信号与肿瘤细胞互动，其中整合素家族作为关键细胞黏附分子，在乳腺癌、前列腺癌等肿瘤中已被证实可促进侵袭，但在LUAD中的作用机制尚不明确。特别是CAFs表达的整合素β5(ITGB5)的临床意义和功能研究仍属空白。

为破解这一难题，日本东北大学胸外科团队开展了一项多维度研究。研究人员首先对138例手术切除的LUAD标本进行整合素α2、α11、β1和β5的免疫组化分析，结合临床病理特征评估预后价值；随后通过原代培养患者来源的CAFs，采用siRNA基因沉默、细胞共培养侵袭实验、细胞因子抗体芯片和毛细管电泳免疫分析等技术，深入探究ITGB5的分子机制。

免疫组化分析揭示ITGB5的预后价值

研究发现ITGB5在CAFs中的表达与更大侵袭范围、更高复发率显著相关，且阳性患者无病生存期(DFS)更差。值得注意的是，65岁以上患者中ITGB5阳性组的生存劣势更为突出。与其他整合素亚型不同，ITGB5表达与炎症浸润或ECM(细胞外基质)成分无显著关联，提示其促癌作用具有独立性。

原代CAFs验证ITGB5功能特性

定量PCR和免疫细胞化学显示，LUAD来源的CAFs中ITGB5表达显著高于正常肺成纤维细胞。当在胶原-玻连蛋白支架中培养时，ITGB5基因沉默使A549肺癌细胞的侵袭能力下降50%，证实其促侵袭作用依赖于微环境中的配体结合。

MAPK通路介导的分子机制

抗体芯片分析发现，ITGB5沉默导致CAFs分泌的单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1/2)水平降低。毛细管电泳证实ITGB5通过激活MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)磷酸化调控这些因子。使用抑制剂PD0325901阻断MAPK后，CAFs条件培养基的促侵袭效应被显著抑制，形成"ITGB5-MAPK-MCP-1/TIMPs"的完整信号轴。

这项研究首次阐明CAFs表达的ITGB5可作为LUAD独立预后标志物，其通过结合微环境中的玻连蛋白，激活MAPK通路并上调MCP-1/TIMPs分泌，形成促侵袭的恶性循环。该发现不仅为LUAD预后评估提供新指标，更揭示靶向CAFs表面ITGB5或下游MAPK通路的治疗潜力。尤其值得注意的是，ITGB5在老年患者中表现出更强的预后区分价值，这可能为精准分层治疗提供依据。

研究也存在一定局限性：动物实验的缺失使体内机制验证不够完整，且MAPK以外的潜在通路(如STAT3)未被探讨。未来研究可结合基因工程小鼠模型和单细胞测序技术，进一步解析ITGB5阳性CAFs的异质性及其与免疫微环境的互作机制。总体而言，这项发表于《病理学研究与实践》的工作，为开发靶向TME的新型抗癌策略奠定了重要理论基础。