啮齿动物适应型马尔堡病毒在雪貂模型中引发致死性感染：首次建立马尔堡病毒致死性雪貂模型

本研究针对雪貂对马尔堡病毒（MARV）天然抗性的科学问题，通过接种豚鼠适应型（GPA）-MARV和小鼠适应型（MA）-MARV，首次建立了致死性雪貂模型。研究发现GPA-MARV感染导致100%致死率，伴随典型丝状病毒病（FVD）特征，包括高病毒载量、凝血异常和免疫失调；MA-MARV则仅部分致死。该模型填补了马尔堡病毒研究缺乏小动物模型的空白，为疫苗和药物评价提供了关键平台。

　　

马尔堡病毒（Marburg virus, MARV）与埃博拉病毒同属丝状病毒科，是人类致命出血热的重要病原体。尽管非人灵长类动物（NHP）模型能模拟人类疾病，但其高昂成本和伦理限制促使科学家寻求替代模型。雪貂（Mustela putorius furo）因与人类相似的生理特征，已成为埃博拉病毒研究的理想模型，但对MARV却表现出天然抗性——这一矛盾现象背后的机制长期未明。

加拿大公共卫生署的Zachary Schiffman团队在《npj Viruses》发表的研究，首次揭示了啮齿动物适应型MARV能突破雪貂的物种屏障。研究人员采用豚鼠适应型（GPA）-MARV和小鼠适应型（MA）-MARV分别感染雪貂，发现GPA-MARV引发100%致死率，而MA-MARV仅33%致死。这一突破不仅建立了首个MARV致死性雪貂模型，更通过比较分析揭示了病毒适应性与致病性的分子基础。

关键技术方法

研究采用1000 TCID₅₀剂量经肌肉途径接种雪貂，通过RT-qPCR定量病毒RNA（GEQ/mL）、TCID₅₀测定感染性病毒滴度，并利用12-plex Luminex检测血清细胞因子。下一代测序（NGS）分析病毒基因组突变，病理学评估包括血液生化、血常规及组织病毒载量检测。实验在生物安全四级（CL-4）实验室完成，所有数据均与历史野生型MARV感染组对照。

研究结果

GPA-MARV在雪貂中引发致死性疾病

所有GPA-MARV感染雪貂均在10天后达到人道终点，呈现典型FVD症状：体重下降（图1b）、发热（图1c）和瘀点状皮疹（图2a）。病毒载量在血液中达9.07 Log₁₀ GEQ/mL（图3a），肝脏组织高达7.73 Log₁₀ GEQ/g（图3b）。值得注意的是，该组出现雪貂感染丝状病毒中首次报道的血小板减少症（图4l），这一特征在NHP的马尔堡病毒病（MVD）中常见，但在埃博拉病毒感染的雪貂中未见。

MA-MARV致病性有限

仅33%的MA-MARV感染雪貂死亡（图1d），且症状较轻。尽管早期血液病毒载量（5.61 Log₁₀ GEQ/mL）高于GPA-MARV组（图3e），但终末载量低3-4个数量级（图3f）。幸存者7天后病毒清除，提示MA-MARV适应性不足（图3g）。

免疫与血液学异常

GPA-MARV组呈现强烈促炎反应：IFN-α、IL-6、IL-8等细胞因子显著升高（图5a-e），而MA-MARV组仅短暂激活。血液生化显示GPA-MARV感染导致ALT超2000 U/L（图4a），ALP、TBIL等肝肾功能指标恶化（图4b-d），MA-MARV幸存者则逐渐恢复（图4e-h）。

关键基因组突变

测序发现GPA-MARV存在28个突变，其中8个位于编码区（表1）。VP35的L30S/Y34H和VP40的G79S/D184N突变与小鼠适应型MARV共享，可能通过干扰素（IFN）信号抑制增强致病性。值得注意的是K56N（VP40）和I66V（VP24）突变为野生型MARV Angola序列的回溯突变。

结论与意义

该研究首次证明宿主适应性突变可使MARV突破雪貂物种屏障，其中GPA-MARV引发的疾病特征更接近人类MVD。VP35和VP40的特定突变可能是致病关键，为靶向药物设计提供线索。建立的雪貂模型具有10天病程窗口期（较埃博病毒模型的4天更长），更适合抗病毒药物评价。当前卢旺达MARV疫情（史上第三大规模）的防控需求，更凸显该模型作为NHP前哨模型的应用价值。