癌细胞外囊泡通过Wnt3-β-catenin通路诱导FOXP3+成纤维细胞促进肿瘤侵袭的机制研究

来自日本的研究人员通过分析胃肠道肿瘤微环境，发现癌细胞外囊泡(EVs)可上调成纤维细胞中FoxP3表达，激活TGF-β/STAT5通路并诱导免疫抑制因子分泌。研究揭示FOXP3+成纤维细胞通过CDH11增强Wnt3/β-catenin信号通路，促进肿瘤生长和侵袭，为靶向肿瘤基质治疗提供新思路。

　　

在肿瘤微环境的复杂生态中，叉头框蛋白P3(FOXP3)这个原本在调节性T细胞(Tregs)中起关键作用的转录因子，竟在α平滑肌肌动蛋白(αSMA)⁺/I型胶原⁺的肌成纤维细胞中意外现身。通过免疫组化和流式细胞术分析，研究人员在胃癌小鼠模型的大网膜组织中捕捉到细胞角蛋白^(?)/CD45^(?)/FoxP3⁽⁺⁾的神秘基质细胞群体。这些"叛变"的成纤维细胞不仅环绕肿瘤腺体形成保护屏障，更与CD8⁺T细胞的浸润区域高度重合。

深入探究发现，胃癌细胞分泌的细胞外囊泡(EVs)如同分子特洛伊木马，通过激活NFAT1和c-Rel等转录因子，调动TGF-β和STAT5信号通路，成功策反成纤维细胞上调Foxp3表达。这些"黑化"的FOXP3⁺成纤维细胞开始大量分泌IL-10、CCL2等免疫抑制因子，构建有利于肿瘤逃逸的微环境。

更有趣的是，当在NIH/3T3成纤维细胞中过表达FOXP3时，Wnt3a诱导的β-catenin信号响应显著增强，犹如按下肿瘤侵袭的加速键。机制研究发现，FOXP3通过上调钙黏蛋白11(CDH11)的表达，与Wnt3/β-catenin通路形成正反馈循环。当用抗体阻断CDH11时，FOXP3⁺成纤维细胞助纣为虐的促侵袭能力便被显著削弱。这项研究揭示了肿瘤细胞通过EVs远程重编程基质细胞的新机制，为开发靶向肿瘤-基质串扰的治疗策略提供了理论依据。