新型STAT3激活剂RO8191在小鼠胚胎植入中的突破性作用及其治疗潜力

本研究针对反复胚胎植入失败(RIF)这一临床难题，创新性地发现小分子化合物RO8191可通过特异性激活STAT3信号通路（而非STAT1），成功诱导小鼠延迟植入模型和Lifr条件性敲除(cKO)小鼠的胚胎植入。研究人员通过子宫上皮特异性基因敲除模型证实，RO8191能绕过LIF-LIFR/Gp130通路直接激活STAT3，为治疗STAT3信号缺陷型不孕症提供了全新干预策略。该成果发表于《Scientific Reports》，为生殖医学领域提供了首个可口服的STAT3靶向治疗候选分子。

　　

胚胎植入是哺乳动物妊娠成功的关键环节，但临床上约25%的不孕症源于反复植入失败(RIF)。在小鼠模型中，白血病抑制因子(LIF)通过LIFR/Gp130受体激活STAT3信号已被证实是植入启动的"分子开关"，然而STAT3单独激活能否替代完整LIF信号仍属未知。更棘手的是，现有LIF蛋白疗法存在成本高、稳定性差等局限，亟需开发小分子替代方案。

Nagoya大学和Azabu大学联合团队在《Scientific Reports》发表突破性研究，首次证实口服小分子RO8191可特异性激活STAT3（酪氨酸705位点磷酸化），成功诱导小鼠胚胎植入。研究人员构建了延迟植入(DI)模型和三种子宫上皮特异性敲除小鼠（Stat3^cKO、Gp130^cKO、Lifr^cKO），通过Western blot、免疫组化等技术发现：RO8191处理组80%的DI小鼠出现典型植入位点（平均6.7个/只），且p-STAT3在腺上皮和基质中均被激活，但STAT1通路未被触发。

关键实验技术包括：1）建立延迟植入模型（D3卵巢切除+甲羟孕酮维持）；2）子宫上皮/基质细胞分离培养；3）条件性基因敲除鼠繁殖（采用Ltf^iCre工具鼠）；4）Western blot检测STAT3/p-STAT3；5）碱性磷酸酶(ALPL)染色评估蜕膜化。

RO8191促进DI小鼠胚胎植入

通过D3卵巢切除建立DI模型，RO8191注射后72小时即观察到明显植入点（对照组为0），组织学显示正常胚胎发育和蜕膜反应。Western blot证实RO8191选择性激活STAT3而非STAT1，免疫组化显示p-STAT3在腺上皮和基质细胞核中同步表达。

STAT3特异性激活机制

在DI模型中，RO8191诱导的p-STAT3表达模式与雌激素(E2)处理组相似，但A549细胞实验证实其不引发STAT1磷酸化。值得注意的是，RO8191能直接激活基质细胞STAT3，这解释了其在Lifr^cKO小鼠中的有效性。

cKO模型验证治疗潜力

最引人注目的发现是：RO8191使100%的Lifr^cKO小鼠恢复妊娠（获得6只活产幼崽），但Stat3^cKO和Gp130^cKO仅能诱导部分蜕膜反应。机制上，RO8191在Lifr^cKO中通过Gp130激活上皮STAT3，而在Gp130^cKO中则因炎症失调导致胚胎死亡。

该研究确立了STAT3激活剂治疗植入障碍的可行性，特别是揭示了三层调控机制：1）上皮STAT3决定胚胎定位；2）Gp130调控炎症平衡；3）基质STAT3驱动蜕膜化。RO8191作为首个可口服的STAT3靶向分子，其绕过LIFR直接激活Gp130的特性，为治疗特定类型不孕症提供了精准干预策略。未来研究需明确其人类子宫组织特异性及长期安全性，但已为生殖医学领域开辟了全新的治疗路径。