TiO2纳米催化合成二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物：基于理论计算的抗抑郁潜力探索

本研究针对抑郁症治疗药物开发中的局限性，通过TiO2纳米催化绿色合成二氢吡啶并嘧啶衍生物，结合DFT（密度泛函理论）和分子对接技术，揭示了其与5-羟色胺转运体（SERT）的高亲和力作用机制，为新型抗抑郁药物的设计提供了环保高效的合成策略和理论依据。

　　

抑郁症作为全球致残率最高的神经精神疾病，现有药物治疗面临起效延迟、副作用显著等挑战。传统抗抑郁药如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）虽广泛应用，但约30%患者存在治疗抵抗。吡啶并[2,3-d]嘧啶骨架因其与嘌呤碱基的结构相似性，在神经调节领域展现出独特潜力，但现有合成方法常需强酸强碱且污染严重。

为解决这一难题，Doaa A. Elsayed团队创新性地采用TiO₂纳米颗粒催化多组分反应，在温和条件下高效构建了6种二氢吡啶并嘧啶衍生物（P1-P6）。研究通过红外光谱（IR）、核磁共振（¹H/¹³C NMR）完成结构表征后，运用密度泛函理论（DFT）UB3LYP/6-311G基组计算了前沿分子轨道（HOMO-LUMO）和反应性指数，发现P6的能隙（ΔE=0.015 a.u.）显著低于标准药物帕罗西汀（Paroxetine，0.039 a.u.），预示更佳电子转移能力。分子对接显示P6与5-羟色胺转运体（SERT，PDB ID:6DZW）结合能达-7.844 kcal/mol，优于帕罗西汀（-7.594 kcal/mol），关键作用包括：与GLU493形成离子键（2.88?，-5.3 kcal/mol）、与PHE335发生π-π堆叠（3.64?）。

关键技术包括：1）TiO₂纳米催化多组分一锅法合成；2）GAUSSIAN 09软件进行DFT计算；3）MOE软件完成分子对接验证（RMSD=1.115?）。

研究结果揭示：

1. 1.

   合成优化：以DMF为溶剂，5% TiO₂催化下，化合物2收率高达97%，熔点304-306°C，IR显示酰胺C=O特征峰1677 cm^-1；

2. 2.

   电子特性：P3的化学软度（δ=68.965 a.u.^-1）最高，预示高反应活性；

3. 3.

   靶向作用：P5通过ASP98（2.83?）和ARG104（3.12?）形成双重离子键，模拟显示其可竞争性占据SERT底物结合位点。

该研究首次将绿色纳米催化与计算药物设计相结合，不仅建立了原子经济性达90%以上的环境友好合成路线，更通过理论计算阐明了二氢吡啶并嘧啶类化合物作为SSRIs替代品的分子机制。特别值得注意的是，化合物P6的电子亲和能（EA=0.136 eV）与帕罗西汀（0.120 eV）相当，而全球软度（S=66.666 a.u.^-1）更高，提示其可能具有更快的靶标结合动力学。这些发现为开发新一代快速起效的抗抑郁药物提供了重要先导化合物，同时展现了计算化学在药物早期筛选中的关键作用。