综述：揭示癌症中衰老肿瘤微环境的遗传与表观遗传机制

这篇由Easwaran和Weeraratna撰写的综述系统阐述了衰老如何通过表观遗传（DNA甲基化、组蛋白修饰）改变组织微环境，促进突变克隆扩增（clonal expansion）并最终提升癌症风险。文章聚焦衰老相关分泌表型（SASP）、基因组不稳定性等关键机制，为老年癌症防治提供了新视角。

　　

Abstract

体细胞突变（somatic mutations）从生命早期便开始积累，但癌症发病率在50-60岁后显著上升的现象提示：驱动突变（driver mutations）的致癌潜力高度依赖衰老过程中表观基因组（epigenome）与微环境的协同变化。

衰老微环境的表观遗传重塑

衰老细胞通过DNA甲基化（DNA methylation）和组蛋白修饰（histone modifications）引发表观遗传漂变（epigenetic drift），导致前癌细胞获得衰老标志性特征：核完整性下降、代谢应激（metabolic stress）加剧、干细胞分化潜能改变。微环境中的免疫细胞和基质细胞（stromal cells）同步发生表观遗传重编程，形成促瘤生态位（niche）。

克隆扩张的加速器

衰老相关分泌表型（SASP）释放的炎症因子（如IL-6、TGF-β）通过旁分泌作用激活NF-κB等通路，为携带KRAS^G12D或TP53突变（mutations）的克隆提供增殖优势。氧化还原（redox）失衡进一步加剧基因组不稳定性（genomic instability），形成突变-微环境恶性循环。

干预策略展望

靶向DNMT（DNA甲基转移酶）或HDAC（组蛋白去乙酰化酶）的抑制剂可逆转衰老相关表观遗传改变。清除SASP因子或恢复NAD⁺水平（如补充NMN）显示出延缓肿瘤发生的潜力。这些发现为开发针对老年人群的癌症预防方案提供了分子基础。