综述：胃肠道健康与疾病中的多巴胺能信号传导

（编辑推荐）本文系统阐述了多巴胺（DA）在中枢神经系统（CNS）与外周的代谢通路及其对胃肠道（GI）功能的调控机制，重点探讨了肠神经系统（ENS）中DA信号在运动功能、黏膜屏障和微生物组互作中的双重作用，为帕金森病（PD）"肠-脑轴"假说和炎症性肠病（IBD）治疗提供新视角。

　　

多巴胺代谢的双重版图

多巴胺（DA）作为经典神经递质，其合成始于酪氨酸羟化酶（TH）催化生成L-多巴，最终由芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）转化为DA。值得注意的是，肠道嗜铬细胞和肠神经元同样具备完整DA合成能力，肠腔DA浓度甚至可达脑内黑质区域的10⁶倍。这种外周DA主要通过单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）降解，其代谢终产物高香草酸（HVA）在粪便中的含量已成为评估肠道DA活性的重要生物标志物。

肠神经系统的DA交响曲

在肠神经系统（ENS）中，DA通过D₁样（D₁/D₅）和D₂样（D₂/D₃/D₄）受体调控胃肠运动。实验显示D₂受体敲除小鼠会出现胃排空延迟和结肠传输加速的"分离现象"，而D₁受体激活则通过抑制胆碱能神经元引发阶段性收缩减弱。更令人惊讶的是，肠上皮细胞紧密连接蛋白occludin的表达受DA浓度依赖性调节，10^-8M DA即可使跨上皮电阻（TEER）提升35%。

微生物组的DA暗语

最新研究发现，特定肠道菌株如大肠杆菌K-12能代谢DA为去甲变肾上腺素（NMN），这种转化显著增强其对鼠伤寒沙门氏菌的定植抵抗能力。在克罗恩病（CD）患者队列中，粪便DA水平与普雷沃菌属丰度呈显著负相关（r=-0.62, p<0.01），提示DA可能通过调节Th17/Treg平衡影响疾病进程。动物实验证实，D₃受体拮抗剂处理可使DSS诱导结肠炎小鼠的菌群α多样性指数升高1.8倍。

PD肠-脑轴的警示信号

α-突触核蛋白（α-syn）病理学研究显示，PD患者肠神经丛中DA神经元丢失早于黑质病变出现。临床追踪发现，便秘患者在10年内发展为PD的风险比增加4.5倍（HR=4.5, 95%CI 2.7-7.5）。有趣的是，左旋多巴（L-DOPA）治疗虽改善运动症状，但30%患者出现胃轻瘫加重，这可能与外周DA过度激活D₂受体有关。

治疗策略的十字路口

针对IBD的临床试验显示，D₁受体激动剂SKF38393可使溃疡性结肠炎患者Mayo评分降低2.3分（p=0.03）。而在神经退行性疾病领域，肠道选择性MAO-B抑制剂已进入II期试验，旨在保留中枢DA的同时调节肠道微环境。未来研究需解决DA受体亚型时空表达特异性和微生物-DA代谢组学等关键问题。