MEN1相关神经内分泌肿瘤中c-MET过表达的临床意义与靶向治疗潜力

本研究针对多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）相关神经内分泌肿瘤（NETs）的临床治疗困境，首次系统评估了原癌基因c-MET的表达特征及其与疾病进展的关联。通过对43例转移性肿瘤样本的免疫组化分析，发现c-MET强阳性表达与侵袭性病程显著相关，为MEN1患者个性化治疗提供了新靶点。

　　

在探索罕见遗传性肿瘤的治疗策略时，多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）相关神经内分泌肿瘤（NETs）始终是临床上的棘手难题。约50-70%的MEN1患者最终死于十二指肠胰腺神经内分泌肿瘤（dpNETs）的转移性进展，而现有治疗手段对这类遗传背景特殊的肿瘤效果有限。更令人困扰的是，虽然c-MET抑制剂在散发性NETs中已显示出延长无进展生存期的潜力，但其在MEN1相关NETs中的作用机制和临床价值仍是一片空白。

这项由美国国立卫生研究院（NIH）团队开展的研究，首次揭示了c-MET过表达与MEN1-NETs侵袭性特征的分子关联。研究人员通过对22例经基因确诊的MEN1患者（含15例远处转移病例）的43个肿瘤样本进行系统性分析，发现c-MET表达呈现明显的异质性：3个强阳性（H-score>50）、6个弱阳性（10-50）和34个阴性（<10）。值得注意的是，所有强阳性病例均来自临床病程极具侵袭性的患者，包括一例38岁女性卵巢NET伴腹膜广泛转移的罕见病例。

研究采用的关键技术包括：1）经伦理审查的回顾性队列研究（NCT04969926），收集22例MEN1患者的临床病理资料；2）免疫组化（IHC）检测c-MET表达，采用已验证的兔单克隆抗体（Cell Signaling Technology #8198）和半定量H-score评分系统；3）双盲病理评估确保结果可靠性。

患者和肿瘤特征

队列中位年龄55岁，68%存在远处转移（主要为肝转移）。43个肿瘤中63%为胃泌素瘤，74%为G1级。值得注意的是，19个原发灶与24个转移灶的c-MET表达模式显示：原发灶与对应转移灶间无明确表达梯度，提示c-MET过表达可能是早期事件。

c-MET表达与临床关联

最具临床启示的发现来自三例强阳性患者：

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  DK-0306：47岁男性G3级胃NET，经历多次肝切除和肽受体放射性核素治疗（PRRT）后仍进展

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  DK-1044：63岁男性胃泌素瘤，出现8cm的G3级溃疡性胃NET

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  DK-1098：38岁女性卵巢NET伴腹膜种植，形成压迫盆腔脏器的巨大肿块

分子机制阐释

研究团队提出了创新性的分子通路解释：在正常胰岛细胞中，menin蛋白通过激活长链非编码RNA MEG3，后者结合多梳抑制复合体2（PRC2）抑制c-MET转录；而MEN1基因双等位缺失导致menin-MEG3-PRC2调控轴破坏，最终引起c-MET过表达（如图3所示）。这一发现为理解MEN1缺失如何通过表观遗传调控驱动肿瘤进展提供了新视角。

结论部分强调，该研究首次证实c-MET可作为MEN1-NETs的预后标志物和治疗靶点。特别值得注意的是，近期CABINET III期试验（NCT03375320）已证明多靶点抑制剂卡博替尼（cabozantinib）对进展期NETs的疗效，而本研究为将该疗法拓展至MEN1遗传亚群提供了理论依据。对于具有c-MET过表达的侵袭性病例，靶向c-MET可能成为继生长抑素类似物（SSA）、舒尼替尼等现有疗法后的精准治疗选择。

这项发表于《Journal of the Endocrine Society》的研究，不仅填补了遗传性NETs靶向治疗领域的知识空白，更开创性地将基础研究发现（menin-MEG3-c-MET轴）与临床实践相衔接。其重要意义在于：为约占NETs患者20-40%的MEN1变异携带者（包括遗传性和体细胞突变）提供了潜在的新治疗策略，并为开发针对menin下游效应器的精准疗法奠定了基础。