SH3BP2突变导致颌骨增大症的破骨细胞功能比较研究：症状性与无症状性携带者的差异分析

本研究针对颌骨增大症（Cherubism）中SH3BP2基因突变携带者症状异质性的机制难题，通过比较症状性与无症状性患者的破骨细胞（OCs）分化与骨吸收功能，发现突变携带者的OCs在RANKL/TNFα刺激下均表现出更强的融合与骨吸收活性，但症状严重程度与OCs内在特性无关。该成果发表于《JBMR Plus》，揭示了微环境因素在疾病表型决定中的关键作用，为靶向RANKL而非TNFα的治疗策略提供了理论依据。

　　

颌骨增大症（Cherubism）是一种令人困惑的遗传性骨病，患者的面部骨骼会像天使般膨大，却伴随着严重的骨质破坏。这种由SH3BP2基因突变引发的疾病展现出奇特的现象：同一家族中携带相同突变的成员，有的出现毁容性病变，有的却终身无症状。更令人费解的是，尽管动物模型表明肿瘤坏死因子α（TNFα）是疾病核心介质，但临床上阻断TNFα的治疗却收效甚微。这些谜团促使Chen Abramovitch-Dahan团队在《JBMR Plus》发表了突破性研究。

研究人员创新性地比较了两名症状性姐妹与她们无症状父亲的破骨细胞行为。通过分离外周血单核细胞（PBMCs），采用RANKL/TNFα诱导分化体系，结合骨片吸收实验和高通量图像分析，揭示了突变携带者破骨细胞的共性特征与症状差异的非细胞自主性机制。

OC分化潜能分析

研究发现无论症状状态，突变携带者的破骨细胞在RANKL刺激下均表现出显著增强的融合能力，形成的多核细胞（含>100个核）远超健康对照。通过定量分析5800余个破骨细胞发现，症状性与无症状性携带者在细胞数量（图1A-B）、核融合度（图1C-D）和细胞面积（图1E-F）上无统计学差异。

骨吸收功能比较

骨片实验显示突变携带者的破骨细胞形成深达7616μm²的吸收陷窝（图2C），侵蚀面积是对照组的7倍以上（图2A-B）。值得注意的是，无症状父亲的细胞同样表现出超强骨吸收能力，暗示SH3BP2突变赋予破骨细胞内在攻击性，但与临床症状不直接相关。

TNFα与RANKL效应解析

尽管TNFα能诱导突变携带者产生更多多核细胞（图3A-F），但其促骨吸收效果仅为RANKL的16-18%（表3）。这解释了为何抗RANKL药物Denosumab临床有效，而TNF抑制剂如Adalimumab疗效有限。

研究结论指出，SH3BP2 P418R突变通过稳定蛋白表达，导致破骨细胞前体细胞获得"超融合"潜能，但症状外显需要牙齿萌发相关的微损伤等"二次打击"因素。该发现革新了对颌骨增大症发病机制的理解：遗传突变设定基础阈值，微环境因素决定是否跨越病理临界点。这为开发精准干预策略指明方向——针对RANKL信号通路可能比广谱抗炎更有效，同时提示临床监测应关注口腔局部微环境变化。