综述：靶向衰老细胞的骨再生生物材料：研究现状与未来展望

这篇综述系统阐述了靶向衰老细胞（senescent cells）的生物材料在骨再生领域的最新进展，提出通过选择性清除（senolysis）、功能 rejuvenation 和微环境重塑三大策略干预衰老相关分泌表型（SASP），为老龄化社会骨缺损治疗提供了创新框架。

　　

衰老细胞在骨组织中的分子特征与再生影响

骨组织衰老表现为骨量减少、力学性能下降和再生能力受损，其核心机制是衰老细胞的累积。这些细胞具有p16⁺/Ki67^-/BCL-2⁺的分子标记，通过DNA损伤反应（DDR）激活NF-κB通路，驱动促炎性SASP分泌。骨组织中不同细胞类型的衰老特征各异：骨髓间充质干细胞（BMSCs）表现为PPARγ上调导致的成脂分化倾向，骨细胞则出现连接蛋白43（Cx43）减少和RANKL/OPG比例失衡。

衰老细胞清除策略的生物材料设计

针对衰老细胞抗凋亡依赖特性，pH响应型水凝胶通过苯硼酸酯键控释槲皮素（Quercetin），在酸性微环境中实现靶向清除。更精准的骨靶向脂质体采用( AspSerSer )₆肽修饰，联合载药达沙替尼/槲皮素（D+Q）使老年大鼠骨体积分数（BV/TV）提升2.3倍。免疫调控策略中，光激活外泌体通过刺激NK细胞cGAS-STING通路增强对衰老滑膜成纤维细胞（FLS）的清除效率。

衰老细胞功能 rejuvenation 的代谢干预

线粒体功能障碍是衰老细胞的核心特征。CeO₂纳米酶通过Ce³⁺/Ce⁴⁺氧化还原循环清除ROS，同时激活AMPK-SIRT1-PGC1α通路改善代谢。黑磷量子点（BPQDs）模拟无机多磷酸盐（polyP），直接结合ATP5B亚基诱导线粒体自噬（mitophagy），使18月龄小鼠骨密度恢复至年轻水平。茶多酚还原石墨烯（TPG）水凝胶则通过SIRT1/PI3K/AKT轴将衰老BMSCs比例从46%降至3.5%。

衰老微环境的多维度重塑

生物活性陶瓷如巴格达石（Ca₃ZrSi₂O₉）通过持续释放Ca²⁺和硅离子维持生理pH，使SA-β-gal⁺衰老骨细胞减少66%。力学微环境调控方面，76kPa刚度聚丙烯酰胺水凝胶通过抑制Piezo1通道促进巨噬细胞M2极化，其条件培养基使衰老内皮细胞血管生成能力提升3倍。气体信号分子递送系统"HydroWrap"能响应近红外（NIR）和葡萄糖双刺激释放H₂S，同步解决线粒体功能障碍和SASP级联反应。

临床转化挑战与未来方向

当前障碍包括衰老细胞异质性导致的脱靶效应（如Navitoclax引发的血小板减少）和老年个体慢性炎症对材料降解动力学的干扰。空间多组学（spatial omics）与骨类器官（bone organoid）技术的结合将加速靶点发现，而AI驱动的自主实验室已能从4000+化合物库中筛选新型senolytics，降低筛选成本数百倍。这类闭环研发体系有望推动骨再生生物材料从经验探索迈向预测性设计的新纪元。