综述：昼夜节律对血管功能的调控：代谢作为分子机制与临床意义的桥梁

这篇综述系统阐述了昼夜节律（circadian rhythm）通过BMAL1/CLOCK核心时钟基因调控血管代谢（如脂噬lipophagy、二硫化物死亡disulfidptosis）的分子机制，揭示了生物钟紊乱与高血压、动脉粥样硬化的关联，并提出基于时间治疗学（chronotherapy）和光周期同步的干预策略，为血管代谢疾病的精准医疗提供新思路。

　　

昼夜节律对血管稳态和重塑的影响

昼夜节律通过时空特异性调控血管壁中Bmal1、Cry1和Per1等核心时钟基因的表达，动态影响血管张力。研究表明，Bmal1在血管外膜午夜的表达最强，而正午则转移至内皮和平滑肌层。这种振荡模式直接关联到血管紧张素转换酶活性的昼夜波动，导致血压呈现"昼高夜低"的生理特征。在Bmal1基因敲除小鼠中，这种节律性血压波动消失，同时伴随血管内皮一氧化氮合酶（eNOS）活性降低和活性氧（ROS）积累。

代谢作为血管生物钟的反馈回路

血管细胞中NAD⁺-SIRT1-PER2轴构成典型的代谢-生物钟对话机制：NAD⁺水平昼夜波动通过激活SIRT1去乙酰化酶，促进PER2蛋白稳定性，进而强化时钟振荡。值得注意的是，AMPK-CRY1信号通路在血管平滑肌细胞中表现出独特的代谢传感功能——AMPK磷酸化CRY1后，可抑制糖酵解关键酶PFKFB3的转录，这种调控在糖尿病血管病变中显著失调。

昼夜节律-代谢互作在血管细胞死亡中的作用

新发现的程序性死亡通路与生物钟紧密耦合：

1. 1.

   脂噬（lipophagy）：LC3-II介导的脂滴自噬在ZT4-ZT8阶段（活跃期）达到峰值，REV-ERBα通过抑制LIPG基因表达调控该过程，节律紊乱会导致血管壁脂质沉积

2. 2.

   二硫化物死亡（disulfidptosis）：氧化应激诱导的SLC7A11二聚化在ZT16-ZT20（静息期）最活跃，此时NADPH/NADP⁺比值降低使血管细胞对氧化损伤更敏感

3. 3.

   时钟ophagy：缺氧诱导因子HIF-1α在生物钟失调时异常积累，通过直接激活BNIP3启动子诱发线粒体自噬

针对血管代谢的昼夜节律干预策略

临床转化方向包括：

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  时间治疗：ACE抑制剂在ZT10给药可使降压效果提升30%

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  光周期调控：蓝光过滤镜可改善轮班工作者内皮功能（FMD增加15%）

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  小分子调节剂：REV-ERBα激动剂SR9009能恢复糖尿病小鼠血管PER2振荡

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  营养干预：限时进食（TRF）显著降低ApoE^-/-小鼠动脉斑块负荷

结论与展望

昼夜节律通过代谢重编程精确调控血管细胞命运，这种调控具有细胞类型特异性（内皮细胞vs平滑肌细胞）和血管床异质性（大动脉vs微循环）。未来研究需聚焦单细胞水平的时空代谢图谱解析，以及开发针对不同血管疾病的相位特异性治疗方案。