综述：靶向阿尔茨海默病中的蛋白质错误折叠：分子伴侣的新兴作用

这篇综述系统阐述了分子伴侣（如Hsp70/Hsp90）在阿尔茨海默病（AD）中调控β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白错误折叠的关键作用，探讨了通过小分子药物、基因疗法等靶向修复蛋白质稳态（proteostasis）的治疗策略，为开发新型AD疾病修饰疗法提供了理论依据。

　　

蛋白质错误折叠与阿尔茨海默病的恶性循环

阿尔茨海默病（AD）的病理核心是β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的异常聚集。Aβ₄₂寡聚体通过破坏钙稳态诱发突触毒性，而过度磷酸化的tau蛋白则脱离微管形成神经纤维缠结（NFTs）。这两种错误折叠的蛋白质不仅自身形成毒性聚集体，还会通过"交叉播种"效应互相促进积累，形成恶性循环。

分子伴侣：细胞内的蛋白质"质检员"

热休克蛋白（HSPs）家族构成细胞内90%的蛋白质质量控制系统。Hsp70和Hsp90通过ATP依赖的机制协助蛋白质正确折叠，而小分子伴侣（sHsps）如Hsp27则像"防撞栏"般阻止错误折叠蛋白聚集。在AD患者大脑中，Hsp70被发现在神经斑块中共定位，实验证明其能抑制Aβ₄₂纤维化速率达60%。线粒体伴侣Hsp60与淀粉样前体蛋白（APP）的异常结合，则揭示了能量代谢障碍与蛋白质错误折叠的关联。

治疗突破：从分子钳制到基因编辑

创新疗法聚焦于重塑蛋白质稳态：

1. 1.

   小分子调节剂：如LA1011通过阻断FKBP51-Hsp90相互作用，在动物模型中减少tau病理；

2. 2.

   基因疗法：腺相关病毒递送的BRICHOS结构域可抑制Aβ₄₂寡聚化，改善认知功能；

3. 3.

   CRISPR技术：通过编辑APOE4基因或APP C末端，降低β-分泌酶（BACE1）的切割活性。

挑战与前景

尽管Aβ单抗（Aducanumab/Lecanemab）已获批，但血脑屏障穿透率和治疗成本仍是瓶颈。新兴的组学技术（如单细胞RNA测序）发现，NFT形成神经元存在独特的表观遗传重编程，这为开发精准疗法提供了新靶点。未来需整合多学科手段，将分子伴侣调控与免疫治疗等策略结合，才能真正实现疾病修饰的目标。