基于牛磺熊去氧胆酸纳米递送系统的口服氯硝柳胺纳米制剂高效治疗发热伴血小板减少综合征

本研究针对发热伴血小板减少综合征(SFTS)缺乏有效抗病毒药物的临床难题，开发了基于牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)纳米递送系统的口服氯硝柳胺(NIC)纳米制剂(NCNP-NIC)。通过靶向筛选发现NIC对Dabie bandavirus(DBV)具有强效抑制作用(IC50=0.37μM，SI>135.14)，但受限于其低生物利用度(4.01%)。研究人员创新性地采用非共价组装技术制备NCNP-NIC，使其生物利用度提升13倍至52.7%，在IFNAR-/-小鼠模型中实现100%治愈率。该研究为SFTS治疗提供了首个口服纳米药物方案，并为难溶性抗病毒药物的递送提供了普适性技术平台。

　　

发热伴血小板减少综合征(SFTS)是一种由蜱传播的致命性疾病，其病原体Dabie bandavirus(DBV)在东亚地区已造成16.2%-29.1%的死亡率。令人担忧的是，随着全球变暖，蜱虫栖息地扩大导致病例数持续攀升。更棘手的是，临床上至今没有特效抗病毒药物可用，现有的利巴韦林等药物在动物实验中效果不佳。这种"无药可医"的困境促使科学家们迫切寻找新的治疗策略。

在这项发表于《Biomedicine》的研究中，Satabdi Acharya等研究者另辟蹊径，将目光投向了一种"老药新用"的抗蠕虫药物——氯硝柳胺(NIC)。这种药物近年来因其独特的"宿主导向"抗病毒机制备受关注：它不直接攻击病毒，而是通过激活细胞自噬(autophagy)途径来清除病毒。但NIC有个致命弱点——几乎不溶于水，口服生物利用度不足5%，这使其临床应用举步维艰。

为解决这一难题，研究团队开发了革命性的纳米递送技术。他们巧妙利用人体内天然存在的牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)作为载体，通过非共价作用将NIC包裹成直径约181nm的球形纳米颗粒(NCNP-NIC)。这种设计不仅大幅提高了药物溶解度，还借助胆汁酸的肠肝循环特性显著提升了吸收效率。

关键技术方法包括：通过动态光散射和扫描电镜表征纳米颗粒理化性质；采用HPLC-MS/MS进行药代动力学分析；使用IFNAR^-/-小鼠建立致死性SFTS模型评估疗效；通过qRT-PCR定量组织病毒载量；结合组织病理学和血清生化指标综合评价治疗效果。

【Identification of niclosamide as an anti-DBV antiviral】

研究人员从1300个化合物库中筛选出5个候选分子，其中NIC表现出最强的抗DBV活性(IC₅₀=0.37μM)和安全性(CC₅₀>50μM)。选择性指数(SI)>135.14表明其具有极佳的治疗窗口。

【Nanoformulation of niclosamide: NCNP-NIC】

创新性地采用TUDCA与NIC按1:4比例自组装形成纳米颗粒，平均粒径181±5.02nm，PDI为0.176。该制剂在生理pH下稳定，但胃酸环境中易降解，提示需餐后或肠溶给药。

【Pharmacokinetics analysis of NCNP-NIC】

大鼠实验显示NCNP-NIC使NIC生物利用度从4.01%提升至52.7%，C_max增加12.8倍(1662.2ng/mL vs 92.01ng/mL)，且剂量增加时保持50%左右的稳定吸收率。

【Toxicological evaluation】

GLP认证的毒性试验证实，即使高达200mg/kg剂量连续给药4周，NCNP-NIC也未引起任何器官毒性，NOAEL值优异。

【In Vivo efficacy studies】

在致死量DBV感染的IFNAR^-/-小鼠中，NCNP-NIC(10mg/kg)治疗组实现100%存活，完全预防发热和体重减轻，而纯NIC组仅60%存活。组织病毒载量检测显示脾脏病毒拷贝数从10⁷降至10⁴。

【Histological assessment】

H&E染色显示NCNP-NIC治疗组各器官病理改变完全逆转：肺组织炎症浸润消失，肝细胞气球样变和脾脏巨核细胞增多等特征均恢复正常，疗效显著优于纯NIC组。

【Viral load and serum biochemical profiles】

血清生化指标证实NCNP-NIC能完全逆转DBV感染导致的ALT、AST、BUN等指标异常，同时显著降低IL-6、TNF-α等细胞因子风暴相关指标。

这项研究突破了抗SFTS药物研发的两大瓶颈：一方面发现了NIC这一高效宿主导向抗病毒剂，另一方面通过创新的TUDCA纳米递送系统解决了其临床应用的最大障碍。特别值得注意的是，NCNP-NIC的所有组分均通过非共价作用结合，避免了新化学实体带来的审批风险。

从更广泛的意义来看，该技术平台具有"一石三鸟"的优势：TUDCA本身具有肝保护作用可协同治疗；纳米剂型可推广至其他难溶性药物；口服给药方式特别适合SFTS这类需要在基层医疗机构应用的传染病防治。研究人员指出，这种基于胆汁酸的递送策略还可拓展至瑞德西韦等抗病毒药物的剂型改良，为应对新发传染病提供技术储备。

未来研究需进一步验证该制剂在灵长类动物中的效果，并开发适合大规模生产的GMP工艺。随着全球气候变化加剧虫媒传染病扩散，这项研究成果为SFTS及其他病毒性疾病的防控提供了重要的技术突破口。