褐藻多糖通过增强棕色脂肪组织线粒体自噬和产热作用改善肥胖的分子机制研究

本研究针对肥胖这一全球性健康问题，探讨了褐藻多糖(Fucoidan)通过激活cAMP-PKA-PGC1α通路增强棕色脂肪组织(BAT)产热作用，并上调Pink1、Mfn2等线粒体自噬相关基因表达，从而改善高脂饮食(HFD)诱导的代谢紊乱。研究采用RNA-seq、分子对接等技术，为开发新型抗肥胖药物提供了理论依据。

　　

随着全球肥胖患病率持续攀升，代谢综合征已成为重大公共卫生问题。传统观点认为白色脂肪组织(WAT)过度积累是肥胖的主要特征，但近年研究发现，具有产热功能的棕色脂肪组织(BAT)在能量代谢中扮演关键角色。BAT通过线粒体解偶联蛋白1(UCP1)介导的非颤抖性产热消耗能量，其活性降低与肥胖密切相关。然而，如何安全有效地激活BAT功能仍是未解难题。

褐藻多糖(Fucoidan)作为源自褐藻的硫酸化多糖，既往研究显示其具有抗肥胖潜力，但具体机制尚不明确。特别是其对BAT线粒体质量控制系统的调控作用未见报道。来自中山大学第七附属医院的研究团队在《Carbohydrate Polymer Technologies and Applications》发表论文，系统揭示了Fucoidan通过cAMP-PKA-PGC1α通路增强线粒体自噬(Mitophagy)，从而激活BAT产热的新机制。

研究采用高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，通过口服给予500 mg/kg Fucoidan干预8周。主要技术包括：RNA测序分析BAT转录组变化；分子对接模拟Fucoidan与PKA/PGC1α的结合特性；Western blot检测蛋白表达；以及组织学分析脂肪形态。所有动物实验均经北京大学深圳研究生院动物伦理委员会批准。

Fucoidan改善高脂饮食诱导的肥胖

化学分析显示所用Fucoidan含64.1%总糖和25.7%硫酸基。实验证实Fucoidan显著抑制高脂饮食导致的体重增加，改善葡萄糖耐量，降低血清总胆固醇(TC)水平。组织学显示Fucoidan有效减少白色脂肪细胞肥大，促进BAT"褐变"。

Fucoidan通过调节产热相关通路抗肥胖

RNA-seq发现高脂饮食下调了BAT中防御素α24(Defa24)等免疫相关基因，而Fucoidan可逆转这种变化。KEGG分析显示cAMP、p53等信号通路被显著激活。特别值得注意的是，Fucoidan上调了线粒体自噬关键基因Pink1、Mfn2、Tomm20等的表达。

Fucoidan通过cAMP-PKA-PGC1α通路减少线粒体自噬

分子对接显示Fucoidan与PKA结合能为-6.2 kcal/mol，与PGC1α为-5.0 kcal/mol。Western blot证实Fucoidan增强PKA磷酸化，恢复PGC1α蛋白表达。研究提出Fucoidan通过该通路维持线粒体稳态，促进能量消耗。

讨论部分强调，这是首次揭示Fucoidan通过"免疫-代谢"交叉调控改善肥胖的机制。一方面通过Defa24等调节肠道免疫，另一方面激活BAT特异性通路。特别重要的是，研究发现Fucoidan能同时靶向多