雌二醇通过激活线粒体生物合成和PINK1-Parkin介导的线粒体自噬改善m.3635G>A突变诱导的疾病表型

本研究利用LHON（Leber遗传性视神经病变）患者来源的iPSCs（诱导多能干细胞）分化为RPE（视网膜色素上皮）细胞，首次揭示m.3635G>A突变通过破坏线粒体动力学（OPA1融合/DRP1裂解失衡）、抑制PINK1-Parkin介导的线粒体自噬导致细胞凋亡。创新性发现雌二醇通过PGC1α-NRF1/2-TFAM轴促进线粒体生物合成，为LHON性别差异治疗提供新靶点。

　　

Highlight

本研究首次在患者特异性iPSC-RPE模型中证实：m.3635G>A突变通过双重破坏线粒体稳态——既抑制OPA1介导的线粒体融合，又增强DRP1依赖性裂解，导致ND1/ND5等呼吸链复合物亚基表达异常。更令人振奋的是，雌二醇治疗能像"细胞能量工程师"般激活PGC1α-NRF1/2-TFAM信号轴，使线粒体生物合成效率提升47%，同时像"分子吸尘器"般重启PINK1-Parkin介导的线粒体自噬通路。

Discussion

早期研究仅初步探索LHON相关突变的病理机制，而本研究通过Sanger测序在典型LHON男性患者中发现mt-ND1基因的m.3635G>A同质突变。值得注意的是，线粒体呈现"超碎裂化"形态——这与线粒体膜电位下降32%、ATP产量降低41%显著相关。有趣的是，雌激素受体α/β在LHON中表达下调，暗示雌激素可能像"分子护盾"保护女性患者。

Conclusions

简言之，我们的工作不仅揭示m.3635G>A突变通过"三重打击"（线粒体功能障碍+凋亡/自噬失衡+线粒体自噬缺陷）导致LHON的机制，更发现雌二醇能像"多面手"般同时改善这三种病理表型。建立的iPSC-RPE模型为LHON药物筛选提供了黄金标准，而雌激素信号通路的发现为开发性别特异性疗法打开新大门。