PEtab.jl与SBMLImporter.jl：基于Julia的高效动态建模工具在系统生物学中的应用

本研究针对动态模型构建中计算效率低、工作流程复杂的问题，开发了基于Julia语言的SBMLImporter.jl（SBML导入器）和PEtab.jl（参数估计工具）。通过整合符号预处理、自动微分和先进ODE求解器，显著提升了从模型模拟到参数估计的全流程效率。基准测试表明，该工具在小规模模型（≤75 ODEs）中梯度计算速度比传统方法快10倍，并为大规模模型提供可靠的贝叶斯推断支持。相关成果发表于《Bioinformatics》，为系统生物学研究提供了开源、高性能的解决方案。

　　

在探索生命复杂性的过程中，系统生物学（Systems Biology）研究者们常面临一个关键挑战：如何高效构建和验证描述生物过程的动态模型。从细胞信号传导到疾病机制研究，这些模型往往涉及大量未知参数（如反应速率常数），需要通过反复模拟和参数估计（Parameter Estimation）来验证其可靠性。然而，传统建模工具在计算效率、工作流程整合等方面存在明显瓶颈，特别是处理多实验条件、稳态模拟等复杂场景时尤为突出。

为此，由Sebastian Persson、Fabian Fr?hlich等来自瑞典查尔姆斯理工大学、德国波恩大学等机构的研究团队，开发了基于Julia编程语言的开源工具包PEtab.jl和SBMLImporter.jl。这项发表于《Bioinformatics》的研究，通过系统性基准测试证明，新工具在保持PEtab标准（Parameter Estimation Tabular format）兼容性的同时，显著提升了从模型导入到参数优化的全流程效率。

关键技术方法包括：1）SBMLImporter.jl实现SBML（Systems Biology Markup Language）模型到Catalyst反应网络的转换，支持ODE（Ordinary Differential Equations）、SDE（Stochastic Differential Equations）等多种求解器；2）PEtab.jl整合自动微分（AD）与邻接灵敏度分析，优化梯度计算；3）针对不同规模模型（3-500个状态变量）测试31种ODE求解器性能；4）基于19个真实生物模型（含COVID-19传播、癌症信号通路等）进行参数估计基准测试。

主要研究结果

ODE求解器的选择具有模型依赖性

通过29个生物模型测试发现：刚性求解器（Stiff Solvers）在分子模型（如信号通路）中表现最优，失败率低于5%；而复合求解器（Composite Solvers）更适合SIR流行病学模型。对于≤16个物种的小模型，Julia求解器比CVODES快2-3倍（图S33）。

自动微分加速梯度计算

在≤75个参数的模型中，前向模式自动微分（Forward-mode AD）使梯度计算时间降低至传统方法的1/10。对于>100参数的大模型（如Bachmann_MSB2011），酶辅助的邻接分析法（Enzyme AD）虽速度优于AMICI工具包，但稳定性仍需提升（失败率64% vs 9.5%）。

参数估计效率显著提升

对比pyPESTO的Fides算法，PEtab.jl的IPNewton优化器在19个测试模型中收敛速度提高40%，尤其对Boehm_JProteomeRes2014等信号通路模型表现突出。贝叶斯推断模块支持哈密尔顿蒙特卡洛（HMC）采样，为不确定性量化提供新途径。

结论与意义

该研究建立了Julia生态在系统生物学建模中的性能基准：1）为中小型模型提供比C++/Python工具更快的求解方案；2）通过SBML/PEtab标准兼容性降低学习成本；3）创新的AD应用范式为实时模型校准提供可能。尽管在大模型稳定性方面仍需改进，但工具包已成功应用于癌症信号（Fr?hlich_CellSyst2018）、COVID-19传播等实际场景。开源设计（GitHub可获取）鼓励社区协作，推动计算生物学方法学创新。

（注：文中所有专业术语如SBML、ODE等在首次出现时均已标注英文全称，算法名称如Fides、IPNewton等保留原文大小写格式，上标下标采用^{sub>标签规范表示）}