综述：归巢在TIL疗法成功中的关键作用：从生物学到临床应用

这篇综述系统阐述了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在实体瘤治疗中的核心挑战——输注TILs的归巢能力不足，深入分析了肿瘤微环境（TME）中化学因子失调、血管异常等屏障机制，并提出了化学因子受体工程化改造、联合靶向治疗等突破策略，为提升TIL疗法临床转化提供了路线图。

　　

归巢在TIL疗法成功中的关键作用：从生物学到临床应用

引言

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法通过体外扩增自体T细胞回输治疗晚期恶性肿瘤，2024年获FDA加速批准用于转移性黑色素瘤。尽管疗效显著，但TILs在肿瘤微环境（TME）中的低浸润率仍是主要瓶颈。早期研究显示，放射性标记的TILs在肿瘤组织与正常组织的摄取比仅为3-40倍，而优化后的方案仅能使0.1%输注细胞到达靶点。

T细胞归巢的生物学机制

T细胞归巢是多步骤精密调控的过程：

1. 1.

   淋巴结激活：树突细胞通过MHC呈递肿瘤抗原，T细胞下调CCR7/CD62L，上调CXCR3/CCR5等迁移分子；

2. 2.

   组织特异性定向：皮肤中维生素D₃诱导CCR10表达，肠道视黄酸驱动CCR9/α4β7整合素活化；

3. 3.

   血管外渗：S1P梯度引导T细胞进入循环，局部化学梯度触发LFA-1/ICAM-1介导的血管黏附；

4. 4.

   基质穿透：MMPs降解细胞外基质（ECM），沿CXCL9/10化学梯度向肿瘤巢迁移。

肿瘤免疫微环境分类

根据免疫排斥表型可分为三类：

• •

  免疫沙漠型：缺乏T细胞浸润，化学因子CCL5/CXCL9分泌缺陷；

• •

  排斥型：T细胞滞留于基质，Wnt/β-catenin通路异常激活形成物理屏障；

• •

  炎症型：存在PD-1⁺耗竭性T细胞，VEGF介导的血管异常阻碍浸润。

提升归巢效率的策略

1. 1.

   化学因子受体工程：转导CXCR2增强对黑色素瘤分泌CXCL1/8的趋向性；

2. 2.

   血管正常化：联合抗VEGFR2抗体降低间质压力；

3. 3.

   物理屏障破解：局部注射透明质酸酶改善ECM通透性；

4. 4.

   联合免疫检查点抑制剂：PD-1阻断剂恢复TME中CXCL9分泌。

结论与展望

TIL疗法的多克隆优势使其能识别异质性肿瘤抗原，但归巢效率低下限制了临床获益。未来需开发基于肿瘤免疫分型的精准递送策略，如时空可控的化学因子缓释水凝胶或双特异性抗体引导系统，最终实现"归巢-浸润-杀伤"的级联放大效应。

批判性视角

当前研究过度聚焦TME免疫抑制，而忽视了肿瘤血管密度（MVD>20/HPF）与TILs浸润深度（<100μm）的定量关联。突破方向应包括：

• •

  开发仿生纳米载体模拟淋巴结高内皮微静脉（HEV）特性；

• •

  利用单细胞测序解析CXCR3^hiCD103⁺TRM细胞归巢特征；

• •

  建立人源化小鼠模型量化不同实体瘤的归巢动力学参数。