综述：Ras/Raf二聚化模型在Raf激酶激活中的作用

这篇综述深入探讨了Ras通过α4-α5界面二聚化激活Raf激酶的分子机制，整合了NMR、冷冻电镜等最新实验证据，提出Ras/Raf-RBD（Ras结合域）二聚体作为MAPK信号通路的核心平台，为靶向癌症和Rasopathies（Ras病变）提供了新视角。

　　

Ras G-结构域在膜上的自聚集

Ras蛋白由G-结构域和C端超变区（HVR）组成，其G-结构域通过α3-α4、α4-α5等多界面在膜上形成动态纳米簇。最新NMR数据显示，磷脂酰丝氨酸（PS）存在时，KRas通过α4-α5界面形成特异性二聚体，而Raf-RBD的结合进一步稳定了这一界面。G-结构域与膜脂的变构协同作用，揭示了Ras在膜上的空间组织与信号传递的紧密关联。

Ras/Raf二聚体与Raf激活机制

Raf的抑制状态由14-3-3蛋白维持，其CRD（半胱氨酸富集域）被锁定在激酶结构域附近。当Raf-RBD结合Ras-GTP后，α4-α5二聚化引发14-3-3的空间位阻，迫使CRD转移至Ras二聚体界面，释放自抑制。这一过程中，CR2无序区的折叠可能由Ras/Raf二聚体底部的沟槽结构介导，形成稳定的信号复合体。

信号放大平台与疾病关联

Galectin二聚体通过连接多个Ras/Raf单元，构建了同步信号放大的膜平台，与细胞中观察到的Ras“静止相”一致。该模型为靶向Ras/Raf-MAPK通路（如KRas^G12C抑制剂）提供了新思路，尤其对癌症和发育性Ras病变的治疗具有潜在意义。

（注：全文基于实验数据，未扩展非原文结论）