黄芪甲苷IV通过lncRNA-PVT1/miR-361-3p/HMGB1轴增强非小细胞肺癌对贝伐珠单抗敏感性的机制研究

为解决非小细胞肺癌(NSCLC)患者对贝伐珠单抗(BV)耐药难题，研究人员通过体外实验首次揭示黄芪甲苷IV(AST-IV)通过下调lncRNA-PVT1/miR-361-3p/HMGB1信号轴，显著增强A549细胞对BV的敏感性，抑制Ki67表达并促进Bax/Cleaved-caspase-3介导的凋亡，为克服靶向治疗耐药提供新策略。

　　

肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占病例总数的85%。尽管靶向药物贝伐珠单抗(Bevacizumab, BV)通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)展现出临床价值，但耐药性问题严重限制其疗效。与此同时，传统中药黄芪的主要活性成分黄芪甲苷IV(Astragaloside IV, AST-IV)被报道具有抗癌特性，但其与BV的协同机制尚不明确。这项发表于《Immunobiology》的研究，首次系统揭示了AST-IV通过调控lncRNA-PVT1/miR-361-3p/HMGB1分子轴增强NSCLC对BV敏感性的全新机制。

研究团队采用A549和H1975两种NSCLC细胞系，通过CCK-8增殖检测、流式细胞凋亡分析、Western blot蛋白印迹和qRT-PCR基因表达分析等核心技术，结合双荧光素酶报告基因验证分子互作，并在裸鼠移植瘤模型中验证体内效果。

3.1 Astragaloside IV增强NSCLC细胞对贝伐珠单抗的敏感性

实验显示，50 ng/mL AST-IV与25 μmol/L BV联用较单药组更显著抑制细胞增殖（P<0.01），凋亡率提升2.3倍（P<0.01），并协同下调Ki67、上调Bax/Cleaved-caspase-3（P<0.05）。剂量效应矩阵分析证实两药具有协同作用。

3.2 Astragaloside IV通过下调lncRNA-PVT1调控miR-361-3p表达

qRT-PCR揭示AST-IV+BV处理使lncRNA-PVT1表达降低62%（P<0.05），而miR-361-3p升高3.1倍（P<0.01）。过表达PVT1可逆转此效应（P<0.05），证实AST-IV通过PVT1/miR-361-3p轴发挥作用。

3.3 PVT1作为miR-361-3p的ceRNA调控HMGB1表达

Western blot显示AST-IV+BV使HMGB1蛋白降低55%（P<0.05）。双荧光素酶实验首次证实PVT1直接结合miR-361-3p（P<0.01），而miR-361-3p可靶向HMGB1 3'UTR（P<0.01），形成完整的ceRNA调控网络。

3.4 HMGB1过表达部分逆转AST-IV的增敏效应

过表达HMGB1使细胞增殖恢复至对照组的82%（P<0.01），凋亡率下降40%（P<0.05），证实HMGB1是该通路的关键效应分子。

3.5 体内实验验证协同抗肿瘤效果

在裸鼠模型中，AST-IV+BV组肿瘤体积最小（P<0.01），而PVT1过表达组肿瘤重量增加1.8倍（P<0.05），miR-361-3p mimics则进一步增强疗效（P<0.01）。

这项研究不仅阐明AST-IV通过lncRNA-PVT1/miR-361-3p/HMGB1轴增敏BV的分子机制，更创新性地提出中药活性成分与靶向药物协同治疗NSCLC的新策略。特别值得注意的是，研究首次将ceRNA（竞争性内源RNA）理论应用于中药增敏机制解析，为克服肿瘤耐药提供了可干预的分子靶点。虽然临床转化仍需进一步验证，但该发现为开发基于天然药物的联合治疗方案奠定了重要理论基础，对推动中西医结合肿瘤治疗具有里程碑意义。