自发谷氨酸释放通过激活mGluR信号通路驱动快速抗抑郁反应

这篇突破性研究揭示了代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）作为新型快速抗抑郁靶点的分子机制。研究团队发现mGluR5正变构调节剂（PAM）VU273能通过增强自发性Ca2+信号，激活钙调磷酸酶（calcineurin）-真核延伸因子2（eEF2）-脑源性神经营养因子（BDNF）通路，产生与氯胺酮（ketamine）相似的突触可塑性和快速抗抑郁效应。该研究为抑郁症治疗提供了全新干预策略。

　　

Significance

这项研究揭示了树突棘内钙信号的纳米级组织特征及其对突触可塑性和快速抗抑郁效应的双重调控机制。研究发现N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）和代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）通过不同的钙信号通路分别调控突触可塑性、蛋白质合成和抗抑郁样效应。特别是mGluR5信号通路的发现，为靶向兴奋性突触治疗抑郁症提供了新思路。

Abstract

重度抑郁症（MDD）全球患者超过2.7亿，现有药物需长期服用才能起效。而氯胺酮通过阻断自发性NMDAR信号，解除蛋白质合成抑制并触发稳态突触可塑性，产生快速抗抑郁作用。本研究发现了mGluR5介导的平行信号通路，其增强可促进海马突触强化并产生类似氯胺酮的快速抗抑郁效应。值得注意的是，阻断mGluR5会消除氯胺酮的作用，揭示了两条通路的协同关系。在细胞层面，mGluR5介导的自发性钙瞬变激活钙调磷酸酶，促进eEF2去磷酸化，增加BDNF翻译从而驱动突触可塑性。

Results

增强mGluR5信号驱动快速抗抑郁样行为

研究采用mGluR5特异性PAM VU273（10 mg/kg）进行急性系统给药，发现其能显著减少强迫游泳试验（FST）和悬尾试验（TST）中的不动时间，效果与氯胺酮（5 mg/kg）相当。而mGluR5负变构调节剂（NAM）MPEP可阻断氯胺酮的效应，提示两条通路的交叉对话。

mGluR5驱动突触强化并与氯胺酮诱导的可塑性协同

在海马切片实验中，VU273诱导的CA3-CA1通路场兴奋性突触后电位（fEPSP）持续增强与氯胺酮效果相当。当用河豚毒素（TTX）阻断动作电位时，VU273仍能诱导突触强化，证实该过程依赖于自发性神经传递。

VU273 PAM揭示mGluR5驱动的自发性Ca²⁺事件

通过GCaMP8s钙成像发现，VU273可显著增加单个突触的自发性钙事件（SCE）频率（从40%提升至70%活性突触），而不改变事件幅值或动力学特征。使用兴奋性氨基酸转运体阻断剂TBOA增加胞外谷氨酸浓度也产生类似效应，且可被MPEP阻断。

NMDAR与mGluR5驱动的SCE空间分离

ThunderSTORM亚像素定位分析显示：NMDAR驱动的Ca²⁺事件集中在树突棘顶端，而mGluR5驱动的事件散布在树突干。GCaMP8s-PSD95探针证实PSD区事件对NMDAR阻断敏感，而对mGluR5 PAM无反应。

量子化谷氨酸释放触发mGluR5 Ca²⁺事件

过表达突触小体相关蛋白25（SNAP25）D166Y变异体（可增强自发性释放）使mEPSC频率提高3倍，同时SCE频率增加2.5倍。高渗蔗糖溶液诱发囊泡释放后，SCE频率和幅值均显著提升。

mGluR5通过内质网Ca²⁺释放驱动稳态可塑性

IP3受体阻断剂2-APB可完全阻断VU273诱导的SCE频率增加。3小时TTX+AP5处理诱导的mEPSC幅度上调（快速突触上调）可被MPEP阻断，而VU273单独处理产生相似效应。

mGluR5突触强化依赖钙调磷酸酶和BDNF

钙调磷酸酶抑制剂FK506可阻断VU273诱导的fEPSP增强。Western blot显示VU273处理3小时使p-eEF2/eEF2比值降低40%，BDNF蛋白水平提高2倍。用TrkB-IgG清除BDNF后，VU273的突触强化效应完全消失。

Discussion

该研究建立了自发性谷氨酸释放同时激活NMDAR和mGluR5两条空间分离的Ca²⁺信号通路的模型：NMDAR-Ca²⁺通过兰尼碱受体（RyR）激活eEF2激酶抑制蛋白翻译；而mGluR5-Ca²⁺通过IP3R激活钙调磷酸酶促进BDNF合成。这种纳米级的信号区室化为开发靶向mGluR5的快速抗抑郁药物提供了理论依据。研究还提示mGluR5 PAMs可能规避氯胺酮的滥用风险，但其长期安全性仍需谨慎评估。