KDM4A通过抑制AGT-PHB1轴介导的线粒体自噬增强结直肠癌免疫治疗疗效的机制研究

免疫检查点抑制剂(ICIs)在错配修复缺陷/微卫星不稳定高(dMMR/MSI-H)型结直肠癌(CRC)中疗效显著，但多数患者属于错配修复正常/微卫星稳定(pMMR/MSS)型且对免疫治疗反应有限。来自中国的研究团队通过多组学分析发现，组蛋白去甲基化酶KDM4A通过调控血管紧张素原(AGT)-抗增殖蛋白(PHB1)轴诱导线粒体DNA(mtDNA)积累，激活cGAS-STING通路促进衰老相关分泌表型(SASP)，显著增强CD8+T细胞浸润并逆转MSS型CRC的免疫治疗抵抗。该研究建立的KAP分级系统为pMMR CRC患者的免疫治疗选择提供了新标准。

　　

免疫治疗在错配修复缺陷的结直肠癌患者中展现出惊人疗效，却对大多数错配修复正常的患者束手无策。科学家们发现这个谜题的答案可能藏在细胞衰老的奥秘里。通过分析不同亚型结直肠癌的临床数据和转录组特征，研究团队捕捉到一个关键线索——组蛋白去甲基化酶KDM4A在dMMR肿瘤中异常活跃，像一位精准的基因开关调控师，通过擦除H3K9me3这个抑制性标记，激活了血管紧张素原(AGT)的表达。

有趣的是，KDM4A导演的这场细胞衰老大戏产生了双重效应：一方面直接踩下肿瘤增殖的刹车，另一方面通过衰老相关分泌表型(SASP)广发"英雄帖"，招募大量CD8⁺T细胞进驻肿瘤微环境。更精妙的是，AGT蛋白像一位线粒体管家，干扰了PHB1介导的基础线粒体自噬，导致线粒体DNA(mtDNA)在胞质中堆积。这些游离的mtDNA如同危险信号弹，激活了cGAS-STING这条免疫警报通路，进一步放大了SASP效应。

这项研究最激动人心的发现是，KDM4A过表达不仅能增强MSI-H型结直肠癌对抗PD-1治疗的敏感性，更能让顽固的MSS型肿瘤乖乖就范。研究人员据此设计的KAP(KDM4A-AGT-PHB1)分级系统，就像一把精准的分子标尺，为预测pMMR患者免疫治疗效果提供了全新工具。这些发现为破解结直肠癌免疫治疗抵抗的困局开辟了新路径。