线粒体小开放阅读框编码肽MODICA通过抑制VDAC寡聚化保护心脏免受阿霉素损伤

为解决阿霉素(DOX)心脏毒性导致的癌症患者心血管风险升高问题，研究人员通过腺相关病毒(AAV)筛选发现线粒体小开放阅读框编码肽MODICA可显著改善DOX诱导的心功能损伤（射血分数：雄性51.54% vs 38.86%，雌性51.39% vs 39.81%），其机制是通过抑制电压依赖性阴离子通道(VDAC)寡聚化来维持线粒体膜稳定性。该发现为DOX心脏毒性提供了新型治疗靶点。

　　

在探索阿霉素(Doxorubicin, DOX)所致心脏毒性的分子机制时，科学家们发现了一个隐藏在线粒体中的守护者——由短开放阅读框编码的线粒体肽MODICA（mito-SEP protector against DOX-induced cardiac injury）。通过心脏肌钙蛋白T(cTnT)启动子驱动的腺相关病毒(adeno-associated virus, AAV)递送系统，研究人员在DOX损伤小鼠模型中筛选出这个关键分子。

实验设计极具说服力：在性别匹配的动物实验中，MODICA过表达组展现出惊人的心脏保护效果，射血分数(fractional shortening)在雄性和雌性小鼠中分别提升至51.54%和51.39%（对照组仅38.86%和39.81%，P<0.001）。而通过CRISPR/Cas9构建的MODICA杂合缺失小鼠则表现出加重的DOX毒性，射血分数骤降至31.85%（野生型40.37%），心肌纤维化显著增加(P=0.009)。

分子机制研究发现，MODICA像一位精准的"线粒体门卫"，特异性地定位在线粒体外膜(outer mitochondrial membrane)，与凋亡相关的电压依赖性阴离子通道(voltage-dependent anion channel, VDAC)蛋白相互作用。当DOX攻击时，MODICA能有效阻止VDAC形成致命的多聚体(P<0.001)，从而维持线粒体膜通透性，改善钙离子调控，最终减少心肌细胞凋亡。

这项突破性研究不仅揭示了线粒体小肽在心脏保护中的全新作用机制，更为临床防治化疗相关心脏毒性提供了极具前景的干预靶点。MODICA或将成为癌症患者抵抗DOX心脏毒性的"分子盾牌"。