轻度高尿酸血症缓解盐敏感性高血压及肾脏损伤的性别特异性保护机制

这篇研究揭示了轻度无症状高尿酸血症（Hyperuricemia）在Dahl盐敏感（SS）大鼠模型中对盐敏感性高血压（SS-HTN）及肾脏损伤的性别差异保护作用。通过尿酸酶抑制剂（OA）诱导的高尿酸血症（≈3.5倍血浆尿酸升高），研究发现仅雄性大鼠表现出高血压进展减缓、肾脏肥大减轻及氧化损伤（8-oxodG荧光强度降低）改善，而雌性无此效应。转录组分析提示雄性中钙信号、IL-10通路及血管舒张相关基因（如Mas1、Klk1）激活可能是关键机制，挑战了高尿酸血症必然有害的传统观点。

　　

Abstract

研究聚焦无症状高尿酸血症在盐敏感性高血压（SS-HTN）及肾脏损伤中的争议性作用。临床观察提示膳食钠摄入与尿酸排泄正相关，但高尿酸血症是否直接参与疾病进展尚不明确。

METHODS

采用Dahl SS大鼠模型，通过喂食含尿酸酶抑制剂氧嗪酸（OA，2%）及高盐（4% NaCl）的饮食诱导轻度高尿酸血症（血浆尿酸升高3.5倍），结合无线遥测、免疫组化和RNA测序技术，系统性评估血压动态、肾脏病理及分子机制。

RESULTS

性别特异性血压调控：OA处理显著减缓雄性大鼠高血压进展（平均动脉压降低），而雌性无此效应。雄性同时伴随尿酸排泄增加（尿尿酸/肌酐比值升高），但两性血浆黄嘌呤氧化酶活性无差异。

肾脏保护表型：雄性HS/OA组肾脏重量/体重比降低，肾小管蛋白管型形成减少，肾损伤标志物KIM-1表达下调，且肾小球损伤评分显著改善。雌性则未显示类似保护。

氧化应激缓解：雄性肾脏8-oxodG（氧化DNA损伤标志物）荧光强度降低，抗氧化基因Akr1b10表达上调，而雌性氧化损伤水平无变化。

分子机制：RNA-Seq分析揭示雄性肾脏中多条通路激活：

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  血管舒张途径：Klk1（激肽释放酶）、Mas1（血管紧张素1-7受体）及Pcsk6（前蛋白转化酶）基因上调，可能通过cAMP/cGMP信号促进血管扩张。

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  抗炎与抗氧化：IL-10信号通路相关基因（如Il1r2、Map3k7）差异表达，与氧化损伤减轻一致。

  RAAS与ENaC未参与：循环肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激素及上皮钠通道（ENaC）活性均未受OA影响，提示独立于经典钠调控机制。

DISCUSSION

挑战传统认知：研究首次提出轻度高尿酸血症在特定条件下（如雄性SS-HTN）可能通过抗氧化及激活血管保护通路发挥益处，与临床中尿酸降低疗法效果不一致的现象呼应。

性别差异机制：雌激素可能通过促进尿酸排泄（雌性缺乏尿尿酸增加）削弱高尿酸血症的保护效应，需进一步验证性激素调控作用。

转化意义：提示无症状高尿酸血症患者治疗需考虑性别与盐敏感性分层，避免“一刀切”干预策略。

PERSPECTIVES

未来研究需明确血管特异性机制及治疗时间窗（如高血压后给药效果），并探索尿酸晶体与可溶形式的双相作用。该发现为SS-HTN的精准治疗提供了新思路。

（注：全文数据来自NCBI GEO数据库GSE269511，实验符合NIH实验动物使用指南。）