女性健康研究中甘油三酯、炎症、胆固醇与心血管疾病及2型糖尿病风险的无监督学习分析

这篇研究通过无监督学习（k-means聚类）分析女性健康研究（WHS）数据，揭示了甘油三酯（TG）、高敏C反应蛋白（hsCRP）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的聚类特征对心血管疾病（CVD）和2型糖尿病（T2D）风险的独立影响。研究发现“甘油三酯富集”聚类人群风险最高（CVD风险HRadj=2.24，T2D风险HRadj=3.78），为传统风险分层提供了新视角。

　　

背景

传统心血管风险评估依赖研究者预设的生物标志物阈值，而本研究创新性地采用无监督学习（k-means聚类）方法，基于基线甘油三酯（TG）、高敏C反应蛋白（hsCRP）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，在女性健康研究（WHS）的26,443名健康女性中构建了四种互斥的聚类身份。

方法

研究通过迭代期望最大化算法生成聚类，最优聚类数（k=4）由最小化组内变异确定。输入变量选择基于三种动脉粥样硬化通路标志物：LDL-C（高胆固醇血症）、hsCRP（炎症）和TG（高甘油三酯血症）。通过Kaplan-Meier和多变量Cox模型评估聚类与心血管事件（心肌梗死、卒中、外周动脉疾病）及T2D的关联，并与传统临床阈值对比。

结果

聚类特征：

1. 1.

   健康聚类（n=12,101）：标志物水平最低（TG 88mg/dL，hsCRP 1.1mg/L，LDL-C 105mg/dL）

2. 2.

   高胆固醇聚类（n=7,424）：LDL-C中位数153.7mg/dL

3. 3.

   炎症聚类（n=5,056）：hsCRP中位数6.1mg/L

4. 4.

   甘油三酯富集聚类（n=1,862）：TG中位数340mg/dL

风险关联：

• •

  心血管疾病：甘油三酯富集聚类风险最高（HR_adj=2.24，95%CI 1.93–2.60），其次是炎症聚类（HR_adj=1.54）和高胆固醇聚类（HR_adj=1.44）。

• •

  心肌梗死：甘油三酯富集聚类风险达3.22倍，显著高于传统定义的混合血脂异常（HR_adj=1.89）。

• •

  2型糖尿病：甘油三酯富集聚类风险最高（HR_adj=3.78），炎症聚类次之（HR_adj=2.21）。

机制启示：

• •

  甘油三酯富集聚类的高风险可能源于富含甘油三酯脂蛋白（TRL）及其胆固醇（TRL-C）的致动脉粥样硬化作用，而非单纯炎症（hsCRP中位数3.4mg/L）。

• •

  炎症聚类的心血管风险与高胆固醇聚类相当，支持炎症通路在动脉粥样硬化中的独立作用。

讨论

研究首次将无监督学习应用于心血管风险评估，其优势在于：

1. 1.

   非训练性：聚类未针对特定结局训练，故可同时预测CVD和T2D。

2. 2.

   临床实用性：仅需常规检测指标（TG、LDL-C、hsCRP）即可识别高风险人群。

3. 3.

   病理提示：甘油三酯富集聚类的高TRL-C和小密度LDL-C可能驱动残余风险，与遗传学研究一致。

局限性

人群局限于美国白人女性，未纳入他汀治疗影响，但补充分析显示不同脂质组合的聚类风险模式一致。

结论

无监督学习聚类揭示了传统分类未捕捉的风险分层，尤其强调甘油三酯代谢异常在心血管和糖尿病预防中的核心地位。未来可在干预性试验中验证基线/治疗中聚类身份的预测价值。