晚期糖基化终末产物羧甲基赖氨酸（CML）与老年人心力衰竭和心房颤动的发病风险研究

这篇研究首次揭示了血清羧甲基赖氨酸（CML）——一种组织蛋白中主要的晚期糖基化终末产物（AGE）——与老年人群心力衰竭（HF）和心房颤动（AF）发病风险的正相关性。通过心血管健康研究（CHS）队列的长期随访，研究者发现CML水平每升高1个标准差，HF和AF风险分别增加10%和9%，且该关联独立于传统心血管危险因素。研究为AGEs在衰老相关心血管疾病中的病理作用提供了新证据，并提示抗AGE疗法可能成为预防靶点。

　　

背景

晚期糖基化终末产物（AGEs）是蛋白质在高血糖或氧化应激条件下发生的非酶化学修饰产物，其积累会改变血管和心脏结构与功能。N^ε-羧甲基赖氨酸（CML）作为组织蛋白中主要的AGE，通过糖氧化和脂氧化途径形成，与衰老、糖尿病和慢性肾病密切相关。尽管AGEs在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中的作用已被研究，但其与心力衰竭（HF）和心房颤动（AF）的前瞻性关联尚未明确。

方法

研究基于社区老年人群的心血管健康研究（CHS）队列，纳入2685名参与者（平均年龄77±5岁，63%女性，17%合并糖尿病）。通过免疫测定法检测1996-1997年访视时的血清CML水平，并随访中位9年，记录832例HF和1016例AF事件。采用Cox回归模型评估CML与结局的关联，逐步调整人口统计学、生活方式、临床因素及潜在中介变量（如估算的肾小球滤过率[eGFR]、尿白蛋白-肌酐比[UACR]、N末端B型利钠肽原[NT-proBNP]）。

结果

多因素调整后，血清CML每升高1个标准差，HF和AF风险分别增加10%和9%。进一步分析显示：

1. 1.

   HF关联：持续存在于调整炎症标志物（hsCRP）后，但被NT-proBNP调整或排除基线NT-proBNP≥300 pg/mL者后减弱。

2. 2.

   AF关联：在调整肾功能指标（eGFR和UACR）后减弱且无统计学意义。

3. 3.

   亚型分析：未发现CML与HF保留射血分数（HFpEF）或降低射血分数（HFrEF）的显著关联。

4. 4.

   心脏机制：基线超声心动图参数（如左心室纵向应变、舒张早期应变率）与CML无显著相关性。

机制探讨

CML可能通过以下途径促进HF和AF：

• •

  血管效应：沉积于大动脉和小动脉，增加血管僵硬度（既往研究显示CML与主动脉僵硬度相关）；

• •

  心肌损伤：通过线粒体氧化磷酸化链蛋白修饰加剧氧化应激；

• •

  受体激活：上调AGE受体（RAGE）及其配体，触发促炎通路；

• •

  胶原交联：导致心肌细胞外基质硬化。

临床意义

本研究首次在人群水平证实CML与HF/AF的纵向关联，支持AGEs作为衰老相关心血管疾病的潜在干预靶点。尽管现有AGE抑制剂（如氨基胍、吡哆胺）因疗效或安全性问题未广泛应用，但新型策略如乙二醛酶1激活剂或AGE结合适体的开发值得探索。

局限性

单次CML测量可能无法反映长期暴露；残余混杂和反向因果关系（如亚临床HF导致CML升高）不能完全排除；HF亚型分析统计效能不足。

结论

血清CML是老年人群HF和AF的独立风险标志物，其关联可能部分通过肾功能障碍和亚临床心肌损伤介导。这些发现为针对AGE通路的精准预防策略提供了理论依据。