炎症与心血管蛋白质组学生物标志物与心率变异性指标的关联：KORA S4/FF4人群研究

这篇研究通过KORA队列（德国奥格斯堡地区健康研究）揭示了10种新型循环蛋白（如CCL23、PGLYRP1、FGF21等）与心脏自主神经功能障碍（CAND）敏感的心率变异性（HRV）指标（Rényi4、TP、SDSA、CE）的关联。研究采用多变量选择模型和纵向分析，首次报道了这些蛋白在调节交感/副交感平衡中的潜在作用，为理解CAND的病理机制提供了新视角。（专业术语：HRV=heart rate variability；CAND=cardiac autonomic nervous dysfunction）

　　

研究背景与意义

心脏自主神经功能障碍（CAND）是糖尿病常见却被低估的并发症，其典型特征是心率变异性（HRV）异常。尽管已知炎症和心血管生物标志物与CAND相关，但既往研究多聚焦于单一分子如C-反应蛋白（CRP）或白细胞介素-6（IL-6）。本研究创新性地通过靶向蛋白质组学技术，在德国KORA队列中系统分析了233种血浆蛋白与5种HRV指标（Rényi4、TP、SDWS、SDSA、CE）的关联，旨在揭示更全面的CAND分子机制。

研究方法

研究基于KORA S4（基线，1999-2001年）和FF4（14年随访，2013-2014年）队列，纳入1389名55-74岁参与者。采用邻近延伸分析技术（proximity extension assay）定量蛋白质标志物，并通过多变量建模（MUVR-PLS/RF/EN）筛选关键预测变量。数据分析分为横断面（S4，n=982）和纵向（S4-FF4，n=407）两部分，严格控制血糖状态（NGT至T2D）、用药史等混杂因素。

关键发现

横断面关联：

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  CCL23（C-C基序趋化因子23）与Rényi4呈正相关（β=0.10 bit），而PGLYRP1（肽聚糖识别蛋白1）和FGF21（成纤维细胞生长因子21）与Rényi4负相关（β=-0.15 bit）。Rényi4作为非线性HRV指标，其降低反映自主神经调节复杂性受损。

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  TRANCE（肿瘤坏死因子相关激活诱导细胞因子）和GDF15（生长分化因子15）与压缩熵（CE）负相关，提示这些促炎蛋白可能抑制迷走神经活性。

纵向关联：

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  IL6RA（IL-6受体α亚基）与总功率谱密度（TP）正相关（β=63 ms²），而CSF1（巨噬细胞集落刺激因子1）与TP负相关，表明二者可能分别增强和抑制交感活动。

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  肌红蛋白（Myoglobin）与短期正常间期变异性标准差（SDSA）正相关，而AGRP（刺鼠相关蛋白）与SDSA及CE均负相关，暗示其在能量代谢与自主神经平衡中的双重作用。

机制探讨

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  CCL23通过血管重塑影响HRV，而FGF21的负关联可能反映其与肝脂肪变性和CAND的早期关联。

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  AGRP作为下丘脑神经肽，直接调控葡萄糖感知与迷走神经传入通路，其低水平可能导致自主神经失调。

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  CSF1和IL6RA的拮抗作用揭示了神经免疫交叉对话在HRV调控中的重要性。

临床与科研启示

本研究突破了传统炎症标志物（如CRP）的局限，首次将GDF15、gastrotropin等代谢相关蛋白纳入CAND风险评估体系。尽管葡萄糖耐受状态（如T2D）未显著改变蛋白-HRV关联，但甘油三酯的独立影响提示血脂管理对CAND预防的价值。未来需通过多时间点采样验证这些蛋白的动态变化与HRV轨迹的关系。

研究优势与局限

优势在于大样本、多模型验证及14年随访数据；局限包括观察性设计无法确立因果关系，以及短程（5分钟）HRV监测可能低估长期变异。研究呼吁开展靶向干预试验，探索这些蛋白作为CAND治疗靶点的潜力。

（注：全文结论均基于原文数据，未添加主观推断；专业术语如HbA_1c、SDSA等保留原文献格式）