人脑类器官单细胞测序揭示脑出血后血液诱导的神经毒性动态响应机制

为解决脑出血后继发性神经损伤的机制问题，来自国际团队的研究人员利用诱导多能干细胞(iPSC)构建包含6种脑细胞的人神经类器官模型，通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析5%血液暴露6/24小时的动态响应。研究发现24小时暴露引发星形胶质细胞反应性、血管新生和神经发生障碍等特征性转录组变化，而6小时内清除血液可避免神经毒性，为临床手术时机选择及抗肾上腺素能/多巴胺激动剂等靶向治疗提供理论依据。

　　

这项突破性研究构建了包含兴奋性神经元、抑制性神经元、神经祖细胞(NPCs)、星形胶质细胞、内皮细胞和小胶质细胞的人类神经类器官模型，模拟脑出血(ICH)病理环境。通过5%血液处理6/24小时后进行单细胞转录组测序，从96,725个细胞中解析出7种细胞亚群的动态响应。

研究发现24小时血液暴露会触发显著的细胞反应性，而6小时组则保持相对稳定。其中中间祖细胞、内皮细胞和星形胶质细胞表现出最强的转录组重编程，涉及星形胶质细胞反应性(astrocyte reactivity)、血管生成(angiogenesis)和祖细胞缺血性兴奋毒性等特征性基因表达模式。

药物重定位分析揭示了三大潜在干预靶点：神经递质调节系统、血管重塑通路和蛋白质合成途径。特别值得注意的是，研究证实早期(6小时内)彻底清除血液可有效预防24小时暴露导致的继发性神经毒性，这为临床手术时机选择提供了关键实验依据。

从机制层面，血液暴露诱导的神经毒性特征可能通过抗肾上腺素能药物、多巴胺激动剂和血管舒张机制实现逆转。这些发现为开发针对脑出血后继发性损伤的精准治疗策略奠定了重要理论基础。