免疫检查点抑制剂治疗多发性硬化合并转移性尿路上皮癌患者的可行性与安全性探讨

本研究探讨了免疫检查点抑制剂（ICIs）在合并多发性硬化（MS）的脑转移尿路上皮癌患者中的应用。来自某机构的研究人员通过一例接受干扰素治疗的MS患者使用pembrolizumab后未出现免疫相关不良事件或MS复发，表明ICIs与免疫调节治疗联用在此类患者中具有潜在安全性，为临床决策提供了重要依据。

　　

免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）能够穿过血脑屏障并对脑转移瘤产生疗效，但既往患有自身免疫性疾病的患者通常被排除在ICIs临床试验之外。本文报告一例长期患有多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）并使用干扰素β-1a治疗的患者，在发生尿路上皮癌脑转移后，接受了近一年的pembrolizumab治疗。治疗期间未出现任何免疫相关不良事件或MS病情复发，表明在治疗选择有限的脑转移患者中，ICIs与MS免疫调节治疗联合使用具有一定安全性。

中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）转移在尿路上皮癌中较为罕见，发生率约为3%–16%，且能穿过血脑屏障的全身治疗药物十分有限。ICIs作为新型抗癌药物，对脑转移具有一定活性。但由于安全顾虑，既往有自身免疫疾病的患者通常不被建议使用ICIs。

病例描述一名47岁男性，有高血压和镰状细胞特质病史，因右上肢无力持续一个月就诊。颈椎磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）显示脊髓增强病灶，脑部MRI可见多个FLAIR高信号灶，脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）免疫球蛋白G（IgG）合成率升高，诊断为复发缓解型MS，并开始使用干扰素β-1a治疗，后改为聚乙二醇干扰素β-1a。

18年后，胸椎MRI发现右侧肾积水，膀胱镜检查显示右输尿管和膀胱乳头状肿瘤，经尿道膀胱肿瘤切除术后确诊为高级别乳头状尿路上皮癌。基因测序（Next-Generation Sequencing, NGS）显示HER2过表达结果不明确，PDL1染色阴性，肿瘤突变负荷为1.6 mutations/mB，微卫星稳定性良好。患者接受了机器人辅助右肾输尿管切除术、部分膀胱切除术及淋巴结清扫，病理分期为pT3N0。术后完成4周期吉西他滨联合顺铂辅助化疗，并继续使用聚乙二醇干扰素。

14个月后，发现肺转移，经活检确认为尿路上皮癌。考虑到ICIs在所有推荐转移性治疗方案中的地位，团队讨论了使用免疫治疗可能引发MS复发的风险，最终选择射频消融代替系统治疗。但疗效短暂，一个月后疾病进展，改用enfortumab vedotin（EV）单药治疗。虽初期反应良好，但因显著感觉运动神经病变停药。

停药后患者出现快速认知衰退，脑MRI显示三处新发病灶：右顶叶囊性病灶、右额叶实体增强灶伴周围水肿，以及左颞叶小增强灶，高度怀疑为脑转移瘤。已知的脱髓鞘病灶保持稳定。患者接受了顶叶肿瘤切除术，并对所有脑转移灶进行立体定向放疗。

经多学科讨论，患者开始接受pembrolizumab 200 mg和EV 1 mg/m²（因神经病变减量）治疗，并继续使用聚乙二醇干扰素β-1a。治疗超过一年，未出现任何免疫相关不良事件或MS复发。疾病进展后，后续治疗包括sacituzumab govitecan及鞘内甲氨蝶呤治疗软脑膜疾病——该并发症在泌尿生殖系统癌症中的发生率仅为0.03%。患者在脑转移诊断21个月后去世。

本案例表明，在接受聚乙二醇干扰素治疗的MS患者中，使用ICIs治疗转移性尿路上皮癌可同时维持癌症和自身免疫病的稳定，且不出现毒性反应。目前对尿路上皮癌脑转移的治疗多借鉴于其他易发生脑转移的癌症（如非小细胞肺癌和黑色素瘤），局部治疗包括手术和放疗，全身治疗的选择则因临床实验常排除脑转移患者而受限。国家综合癌症网络（NCCN）未明确推荐针对尿路上皮癌脑转移的优选方案。

尽管本报告重点不在于综述尿路上皮癌治疗，但目前一线标准方案包括pembrolizumab联合EV、吉西他滨和顺铂后续avelumab维持治疗，或nivolumab联合化疗后nivolumab维持。该患者的治疗决策受到顺铂不适用和自身免疫病史的双重影响。

免疫治疗可能引发严重免疫相关不良事件，发生率文献报道不一。既往有自身免疫病的患者通常被排除在ICIs试验之外，因担忧其过度活跃的免疫系统被进一步激活而导致原有疾病恶化。然而多项回顾性研究表明，自身免疫病复发率可能低于预期。

对于患有尿路上皮癌或其他泌尿生殖系统肿瘤并伴有自身免疫性疾病的患者，ICIs的应用具有独特挑战性，但也带来显著治疗潜力。两项小规模研究（均不足20例患者）探讨了MS患者接受ICIs的情况，结果显示ICIs并未明显促进MS复发。其中还包括两名脑转移患者和五名正在接受MS治疗（包括干扰素β疗法）的患者。基于现有有限数据，ICIs在MS患者中的应用总体安全，但仍有个别严重反应及治疗相关死亡的报道。

本病例在诊断与治疗中面临多项独特情况，包括尿路上皮癌中脑转移和软脑膜疾病的罕见性、MS患者使用ICIs、ICIs与MS免疫调节剂并行治疗，以及在MS背景下诊断脑转移的影像与临床重叠表现。本案例首次报道此类患者的治疗经验，并表明ICIs在控制MS和转移性尿路上皮癌方面均可取得良好结果。针对尿路上皮癌CNS转移的管理以及ICIs在既往有自身免疫疾病患者中的安全性与有效性，仍是未来研究的重要方向。