米格司他长期治疗神经元蜡样脂褐质沉积症3型的开放标签研究：安全性及延缓疾病进展潜力初探

来自意大利Bambino Gesù儿童医院的研究人员开展了一项关于口服米格司他（Miglustat）治疗神经元蜡样脂褐质沉积症3型（CLN3）的长期开放标签研究。研究显示，米格司他安全性良好，仅出现轻微自限性胃肠道副作用，并可能延缓患者身体功能衰退（UBDRS物理评分年变化+1.96±0.80）。该结果为CLN3这一罕见遗传病的疾病修饰治疗提供了初步临床依据。

　　

神经元蜡样脂褐质沉积症3型（CLN3）是一种罕见的常染色体隐性遗传溶酶体贮积病，由CLN3基因的双等位基因致病性变异引起。患者会出现进行性视力丧失、认知能力下降、运动功能障碍和癫痫发作，最终导致早夭。目前尚无能够改变疾病进程的治疗方法。

米格司他（Miglustat，商品名Zavesca）是一种底物减少疗法（SRT），已获批用于其他溶酶体贮积病。它通过抑制葡萄糖神经酰胺合成酶，减少溶酶体中糖鞘脂（GSL）的积聚。临床前研究表明其在CLN3疾病模型中具有治疗潜力。

这项在意大利罗马Bambino Gesù儿童医院开展的单中心、开放标签研究，旨在评估米格司他在CLN3患者中的长期安全性和临床效果。研究采用剂量滴定法，将口服米格司他逐渐增加至15 mg/kg/天或最大600 mg/天（分三次服用）。所有入组患者均经基因确诊为CLN3疾病，并每6个月接受一次统一Batten病评定量表（UBDRS）评估。

研究共纳入6例患者（其中2例为女性），中位年龄20.34岁。他们接受了中位时间为3.9年的米格司他治疗。结果显示，UBDRS物理亚量表评分从基线的38.5分上升至末次随访时的45.83分，年平均变化为+1.96分（标准差±0.80）。这一进展速度慢于历史自然史研究中所报道的数值（约2.86–3.11分/年）。

在安全性和耐受性方面，米格司他表现良好，未出现严重不良反应。少数患者报告了轻度、一过性的胃肠道症状（如腹胀和腹泻），均自行缓解未需干预。肾功能和肝酶指标在整个研究期间均保持正常。

讨论指出，CLN3蛋白可能参与脂质稳态调节，特别是与糖鞘脂（如Gb3）的溶酶体清除有关。米格司他作为可透过血脑屏障的SRT药物，可能通过减少Gb3积累、改善细胞功能而发挥治疗作用。

本研究的局限性包括样本量小、遗传异质性大以及开放标签设计。尽管如此，其结果支持米格司他在CLN3疾病中可能具有延缓病情进展的潜力，强调早期诊断和及时干预的重要性，并为未来开展更大规模、随机对照临床试验提供了理论依据。