嘧啶核苷（酸）疗法治疗胸苷激酶2缺乏症：一项多中心回顾性图表研究揭示生存获益与功能改善

这篇研究首次通过多中心回顾性分析证实，嘧啶核苷（酸）疗法（dC/dT或dCMP/dTMP）可显著降低胸苷激酶2缺乏症（TK2d）患者死亡风险（HR 0.067-0.147），使65.4%患者恢复运动里程碑，且安全性良好（76.3%治疗相关不良事件为轻度）。该研究为这种致死性线粒体肌病（mtDNA缺失/耗竭）提供了首个III类循证医学证据。

　　

胸苷激酶2缺乏症（TK2d）是一种由核基因TK2突变导致的超罕见线粒体肌病，其特征是线粒体DNA（mtDNA）维持缺陷引发的进行性肌肉无力。近期一项涵盖8个临床中心的多中心回顾性研究，首次系统评估了嘧啶核苷（酸）疗法在这类患者中的疗效与安全性。

研究背景与设计

TK2作为磷酸化脱氧胞苷（dC）和脱氧胸苷（dT）的关键酶，其缺陷会导致mtDNA复制所需的三磷酸脱氧核苷酸池失衡。这项研究（NCT03701568）收集了38例接受嘧啶核苷（酸）治疗（≤800 mg/kg/d）患者的临床数据，并与69例文献报道的未治疗患者进行匹配分析。

生存获益显著

研究结果显示惊人的生存差异：治疗组零死亡（0/38），而未治疗组死亡率达58%（40/69）。通过精确条件逻辑回归分析证实，治疗使死亡风险降低95%（OR 0.044-0.047，p<0.0001）。值得注意的是，在症状出现≤12岁的亚组中（n=29），治疗同样展现出89%的死亡风险降低（HR 0.111）。

功能改善里程碑

治疗前71.1%患者（27/38）至少丧失1项运动功能里程碑（如独立行走能力），而治疗后65.4%（17/26）患者重新获得至少1项里程碑功能，包括：

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  90%患者恢复自主抬头能力

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  70%恢复独立坐立能力

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  44.4%恢复辅助站立能力

呼吸与营养支持改善

50%治疗前使用呼吸支持的患者中，23.8%（5/21）每日使用时间减少≥4小时。更令人振奋的是，37.5%（3/8）的肠内营养管依赖患者治疗后成功撤除饲管。

安全性特征

治疗相关不良事件（TEAE）以轻度为主（63.2%），最常见的是腹泻（68.4%）和CK升高（23.7%）。仅2例成人患者因转氨酶升高（>3倍ULN）停药，但均存在合并用药干扰因素。

临床意义与局限

该研究首次为TK2d提供了III类循证医学证据，但受限于罕见病样本量（总暴露量74.3患者年）和回顾性设计。研究者特别指出，运动功能评估可能成为未来临床试验的重要终点指标。

这项突破性研究为TK2d患者带来了希望之光——嘧啶核苷（酸）疗法不仅可能延长生命，更能改善这些患者至关重要的日常功能。随着更多数据的积累，这种靶向代谢干预策略有望改写这种毁灭性疾病的自然病程。