良好控制的妊娠期糖尿病对子代神经发育轨迹的早期影响：一项基于2810对母婴的回顾性队列研究

本研究发现良好血糖控制的妊娠期糖尿病（GDM）患者子代在6月龄及12月龄时神经发育水平（运动、语言及社交等领域）与正常对照组无显著差异。研究强调规范化围产期管理（如血糖监测和饮食干预）对改善GDM子代早期神经发育结局的重要意义。

　　

引言

妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）作为全球妊娠期最常见的代谢性疾病，在中国大陆的患病率达到14.8%，其影响已从传统的围产期并发症扩展至子代神经发育的长期效应。动物实验及流行病学研究提示，GDM可能通过子宫内氧化应激及慢性低度炎症等机制干扰胎儿神经发育过程。母体高血糖通过诱导线粒体途径产生活性氧，引起细胞膜损伤并激活凋亡蛋白，最终导致胎儿中枢神经系统发育异常。此外，母体高血糖还可能提高促炎细胞因子水平，进一步增加子代出现认知障碍、注意缺陷多动障碍（ADHD）、孤独症谱系障碍（ASD）及运动功能障碍的风险。

然而，GDM相关的神经发育影响仍存在争议。有纵向队列研究表明，GDM母亲所生的男性子代在问题解决、精细运动协调及个人-社交功能等方面表现出持续的发育迟缓，这些缺陷最早可在6月龄时被检测到，并持续至4岁。疾病严重程度、诊断时间及管理方式被认为是关键的影响因素。当前临床实践通过结构化饮食干预（如控制碳水化合物摄入及规律进餐）可使80%以上的GDM患者达到血糖控制目标，从而显著降低巨大儿及新生儿血糖紊乱等并发症风险。尽管如此，在现代诊疗模式下，优化母体血糖控制是否带来神经发育益处仍缺乏有力证据。

方法

研究人群

本研究为一项回顾性队列研究，纳入2016年至2022年间在广东省妇女儿童医院进行产前检查并分娩的孕产妇及其子代。研究分两个阶段提取数据：首先从电子病历系统中提取孕24–28周接受75克口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的孕妇的GDM筛查记录，随后由研究人员人工复核完整病历以确认数据准确性，包括子代在6月龄和12月龄时的神经发育评估结果。纳入标准为单胎妊娠且足月分娩（≥37周），排除标准包括多胎妊娠、胎死宫内、孕前糖尿病（1型或2型）、胰岛素治疗、母体存在慢性合并症（如慢性高血压、妊娠期高血压疾病、心肝肾疾病）、胎儿染色体异常、先天畸形以及关键信息（如OGTT结果、神经发育评估或妊娠参数）记录不全者。

伦理批准

本研究方案经广东省妇女儿童医院机构审查委员会批准（审批号：202201203）。因使用来自电子病历系统的匿名临床数据，伦理委员会依据国家关于去标识化医疗数据研究的规定豁免知情同意。

GDM评估

使用75克OGTT在孕24–28周进行GDM筛查。诊断切点定义为：空腹血糖≥5.1 mmol/L，服糖后1小时血糖≥10.0 mmol/L，或服糖后2小时血糖≥8.5 mmol/L。任一数值异常即可诊断为GDM。使用孕晚期糖化血红蛋白（HbA1c）评估血糖控制情况。良好控制的GDM定义为孕晚期HbA1c < 6%且无需药物干预。本队列中仅有约1.1%（5例）的GDM患者血糖控制不佳（HbA1c > 6%或需药物干预），这些病例被排除出分析。

神经发育评估

采用中国首都儿科研究所制定的2016版儿童神经心理行为量表（CNBS-R2016）对6月龄及12月龄婴儿进行神经发育评估。该量表是经过标准化验证的临床诊断工具，适用于1月龄至72月龄的儿童，能够量化神经心理成熟度并通过发育商（Developmental Quotient, DQ）和五个功能子域（大运动、精细动作、语言、个人-社交及适应行为）进行评估。DQ的计算公式为：DQ = （智龄/实际月龄）× 100。评分结果按以下标准判读：≥80分为发育正常，70–79分为轻度发育迟缓，<70分为具有临床意义的发育迟缓。

统计分析

使用SAS 9.4和R 4.4.3进行数据分析，图表通过R 4.5.0及ggplot2包绘制。连续变量以均数±标准差表示，分类变量以频数（百分比）描述。使用Satterthwaite t检验比较连续变量，卡方检验比较分类变量。采用二项分布精确法计算非GDM组与GDM组在6月龄和12月龄时发育迟缓率及其95%置信区间（CI）。通过多因素logistic回归模型分析GDM与发育迟缓（≥2个子域低于阈值）的关联，校正因素包括母亲年龄、孕前体重指数（BMI）、产次、分娩方式、子代性别和出生体重。使用混合模型计算非GDM组与GDM组在各神经发育域的最小二乘均数（LS mean）及差异，并同样校正上述协变量。置信水平设为95%，P < 0.05视为有统计学意义。

结果

本研究共纳入2810对母婴，其中451例（16.05%）诊断为GDM。GDM组母亲年龄较大（中位年龄31.00岁 vs. 29.00岁，P < 0.001），孕前BMI较高（21.26 kg/m2 vs. 20.20 kg/m2，P < 0.001），大学学历比例较低（66.17% vs. 75.67%，P = 0.023），初产比例较低（67.85% vs. 73.38%，P = 0.016），剖宫产率较高（36.81% vs. 34.55%，P = 0.046）。两组在新生儿性别、出生体重及低出生体重（<2500克）比例方面无显著差异。

神经发育评估显示，在6月龄及12月龄时，GDM组与非GDM组婴儿在大运动、精细动作、适应行为、语言及个人-社交五个子域的得分均无统计学差异（所有P > 0.05）。多因素校正分析表明，GDM与6月龄（OR = 0.92，95% CI：0.57–1.48，P = 0.739）及12月龄（OR = 0.87，95% CI：0.58–1.29，P = 0.479）的神经发育迟缓（≥2个子域低于阈值）无显著关联。

讨论

本研究评估了GDM与非GDM母亲子代在6月龄及12月龄时的神经发育结局，发现在大运动、精细动作、语言、个人-社交及适应行为五个领域均无显著差异，提示GDM未对早期神经发育产生明显不利影响。该结果与部分既往研究一致，但与多数认为GDM具有神经发育危害的报道存在差异。

近年的大规模队列研究和荟萃分析指出，GDM可能与子代神经发育异常相关，其机制涉及免疫调节异常、细胞因子失衡以及高血糖诱导的新生儿低血糖，进而引发神经损伤。这些早期代谢紊乱可能进一步导致认知功能、阅读能力及运动协调等多方面损害。

然而，亦有研究呈现相反证据。一项挪威研究报告GDM与不良神经发育结局无关联，一项印度研究甚至发现GDM子代某些认知评分高于对照组。本研究结果部分支持这些发现，可能源于本研究队列来自单中心且接受规范产前管理。在当前临床实践中，绝大多数GDM患者通过标准饮食指导、体重管理及血糖监测达到血糖控制目标，仅少数需药物干预。这种系统化管理可能抵消了潜在风险。有证据表明，妊娠期优化血糖控制可使子代神经发育结局正常化。本研究显示，血糖控制良好的GDM母亲其子代在婴儿期未出现显著神经发育迟缓，凸显了现代GDM筛查与管理策略在预防早期神经发育损害中的临床价值。

本研究使用CNBS-R2016进行评估，该工具虽适用于中国儿童群体，但可能低估细微或高阶认知缺陷，且易受评估者间变异影响，与国际工具（如贝利婴幼儿发展量表或格里菲斯量表）的可比性有限。此外，本研究作为回顾性队列研究，虽通过多领域评估探讨了6月龄及12月龄的神经发育轨迹，仍存在若干局限：样本量可能不足以检出微小效应；未按GDM严重程度分层分析；缺乏婴儿期以后的长期随访，因而无法检测学龄期可能出现的执行功能及学习障碍等晚期异常；未能系统收集母乳喂养持续时间及家庭环境等已明确的神经发育影响因素，限制了对这些混杂变量的控制。

结论

基于现有证据及本研究结果，经过产前管理和血糖控制的GDM似乎未对婴儿神经发育结局构成显著风险。该结果支持当前GDM管理策略的有效性，但仍需长期随访研究以全面评估GDM对子代神经发育的潜在远期影响。