综述：加勒比海岛马提尼克特有的矛头蝮蛇咬伤中毒的血栓炎症并发症

本综述系统探讨了矛头蝮属（Bothrops）蛇毒引发的血栓炎症机制，重点聚焦加勒比海地区特有的B. lanceolatus。文章深入解析了蛇毒毒素（如SVMPs、PLA2、SVSPs）通过激活血小板、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）、补体系统及接触激肽途径，引发免疫血栓（immunothrombosis）与血栓炎症（thromboinflammation）的分子通路，为罕见血栓并发症提供了创新病理模型和治疗靶点（如抗凝血酶、IL抑制剂）。

　　

Highlights

矛头蝮属蛇类作为热带地区最常见的毒蛇，其毒液成分复杂，可引发包括血液毒性在内的全身效应。尽管血栓形成在矛头蝮咬伤中毒中较为罕见，但B. lanceolatus咬伤却能在25%的病例中引发血栓并发症。理解B. lanceolatus毒液诱导血栓事件的确切病理机制仍是科学界面临的挑战。越来越多的证据表明，血栓炎症中的特定过程在B. lanceolatus中毒中发挥作用，这可能为治疗策略（如抗凝血酶、活化蛋白C、血栓调节蛋白及白细胞介素抑制剂）提供新方向。

1 引言

蛇咬伤中毒仍是热带和亚热带地区主要的被忽视疾病，全球范围内具有高发病率和死亡率。矛头蝮蛇咬伤中毒的特点是在毒液注射部位出现严重损伤，包括组织坏死、出血、水疱和水肿。血液毒性通常归因于大多数矛头蝮毒液诱导的强促凝状态，导致凝血因子消耗和血液不凝。与此同时，受累组织会发展出复杂的宿主反应，伴随炎症和免疫活性细胞的招募，驻留细胞的激活，以及大量炎症介质和损伤相关分子模式（DAMPs）的合成。越来越多的证据表明，这一复杂反应实际上与已有充分文献记载的免疫血栓和血栓炎症整合特征相关。值得注意的是，血栓并发症在矛头蝮蛇咬伤中毒中极为罕见。然而，对于分别 endemic 于马提尼克和圣卢西亚的B. lanceolatus和B. caribbaeus，由于其弱促凝效应导致无明显消耗性凝血病，可能与血栓效应相关，因为当血栓形成和炎症机制在血管中运作时，凝血因子仍存在于血流中。在免疫治疗时代之前，B. lanceolatus中毒与25%病例的血栓并发症相关，并且大约10%的病例是致命的。本综述探讨了血栓炎症作为B. lanceolatus蛇咬伤中毒中血栓事故机制的可能作用。

2 矛头蝮毒液的毒性效应概述

2.1 局部效应

矛头蝮蛇咬伤中毒的局部效应以强烈的炎症反应为特征，这是毒液毒素对组织直接和间接作用的结果。毒素可直接激活白细胞受体，如Toll样受体（TLRs），识别毒液相关分子模式（VAMPs）和免疫可溶性分子。此外，毒液毒素诱导的组织损伤导致DAMPs的释放，这也 contribute 于炎症。毒素直接激活补体系统是局部炎症发病机制中的另一个重要机制。矛头蝮中毒的临床特征已明确，通常表现为疼痛、水肿、水疱、瘀斑、局部出血，严重情况下可出现骨筋膜室综合征和坏死。

2.2 全身效应

矛头蝮毒液也会诱导全身性变化，主要特征为凝血障碍。这些可由毒素直接作用于凝血因子，激活凝血 cascade，导致血液不凝状态，以及直接作用于血小板，引起血小板死亡、血小板激活或血小板激活受体的 cleavage。这些机制导致血小板消耗，并 consequently 血小板减少症。 together，这些因素 favor 出血的发展，如果未及时控制，可能导致死亡。血栓性微血管病（TMA）是另一种全身表现，但较不常见。TMA似乎由凝血酶生成 followed by 纤维蛋白形成和在血管床沉积触发，这些 involved in 微血管病性溶血性贫血和微循环血管壁损伤。TMA因此携带器官损伤和衰竭的风险。

矛头蝮中毒后的肾功能障碍可能源于凝血 cascade 的失调、毒液成分的直接肾毒性、全身血流动力学改变如低血压，以及某些情况下TMA的发展。然而，临床数据表明，人类中毒病例中急性肾损伤（AKI）的主要机制与凝血 disturbances 密切相关。AKI已在表现出延长活化部分凝血活酶时间（aPTT）、出血表现、升高乳酸脱氢酶（LDH）水平和TMA证据的患者中报道。

3 矛头蝮毒液诱导的促凝效应和血栓事件

矛头蝮毒液已被观察到具有一系列效应，包括血栓形成、促凝和炎症特性。矛头蝮属是南美洲最常报道的 responsible for 蛇咬伤的属。其中，B. atrox是 most frequently involved in 人类危及生命中毒病例的物种。在法属美洲地区，B. atrox是法属圭亚那中毒的主要物种，而B. lanceolatus是马提尼克唯一存在的毒蛇，且为该地特有。负责这些特征的生物活性毒素包括SVMPs、丝氨酸蛋白酶（SVSPs）、磷脂酶A₂（PLA₂）、C型凝集素样毒素、去整合素和L-氨基酸氧化酶。矛头蝮蛇咬伤中毒导致 significant 局部组织损伤和全身表现，包括与酶降解和血管壁破裂相关的凝血病、出血和 hemorrhage。

3.1 矛头蝮毒液的促凝效应

中毒患者通常显示凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长，以及低水平纤维蛋白原。源自矛头蝮毒液的促凝毒素已被观察到激活许多凝血因子，包括因子II、V、VII、X、XIII。涉及内源性途径的因子（因子VIII、IX、XI、XII）较少频繁减少。凝血 cascade 的激活最终导致血管内凝血酶的生成。从生物学角度看，B. lanceolatus和B. caribbaeus与其他矛头蝮物种最显著的区别之一在于它们各自的促凝活性。矛头蝮毒液的促凝活性 elicits 凝血酶原向凝血酶的转化，这 responsible for 消耗性凝血病。大多数矛头蝮毒液能够在不涉及辅因子如钙和磷脂的情况下激活凝血酶。

先前关于B. lanceolatus毒液促凝效应的研究产生了不一致的发现。早期研究表明，该毒液缺乏促凝或去纤维蛋白原活性，因为它未能在枸橼酸人血浆中诱导 clot 形成。然而，这些体外实验在未添加钙或磷脂（调节促凝活性的关键辅因子）的枸橼酸血浆中评估了凝血。最近使用人血浆或全血的血栓弹力图研究表明，当存在足够钙和磷脂时，B. lanceolatus毒液可表现出促凝效应。简言之，B. lanceolatus毒液的促凝活性似乎弱于其他矛头蝮毒液。该活性完全依赖钙，对磷脂有较小依赖。与典型的促凝矛头蝮毒液（通过直接激活凝血酶（经由凝血酶原转化）或间接通过激活上游酶原如因子X起作用）不同，B. lanceolatus毒液显示出一种 pseudo-coagulant 效应，导致脆弱、不稳定的纤维蛋白 clot 快速降解，这可能解释了其在枸橼酸血浆中有限的促凝活性。

3.2 矛头蝮毒液可诱导血栓并发症

在亚马逊矛头蝮蛇咬伤中毒中，矛头蝮毒液诱导的血栓并发症比出血并发症少见。迄今为止，仅记录了有限数量的缺血性卒中病例（补充表1总结了报道的矛头蝮属中毒 involved in 的血栓并发症）。

与典型的出血 profile 相反，矛头蝮毒液，如B. lanceolatus（马提尼克特有）、B. caribbaeus（圣卢西亚特有，位于马提尼克以南约40公里）和B. atrox，可诱导血栓生物 profile，可能导致脑、心肌和肺梗死。在免疫治疗出现之前，B. lanceolatus中毒与大约30%病例的全身血栓并发症相关，并且大约10%的病例是致命的。先前研究未能识别出B. lanceolatus和B. caribbaeus毒液与其他矛头蝮毒液之间的独特蛋白质组 profile。然而，已证明B. lanceolatus和B. atrox毒液中存在的酶或非酶蛋白可能在其肽序列上有所不同，这可能是观察到的不同生物效应（即出血与血栓 profile）的原因。

实验室测试异常已有文档记录 regarding aPTT、PT、凝血酶原活性、国际标准化比率（INR）、纤维蛋白原消耗、纤维蛋白降解产物增加、血小板减少症， along with 贫血和白细胞增多。此外，纤维蛋白原是血液粘度和血小板激活的决定因素，也在炎症过程中发挥作用，并被认为是与缺血性卒中相关的标志物。一致的证据表明，高水平纤维蛋白原可能增加缺血性卒中的风险。然而，在矛头蝮蛇咬伤的情况下，低纤维蛋白原血症是毒素作用的结果，这些毒素能够直接 cleavage 纤维蛋白原链，释放纤维蛋白肽A和痕量纤维蛋白肽B。此外，纤维蛋白原也可能由于凝血 cascade 激活而减少或消耗。在这方面，来自B. atrox、B. caribbaeus、B. lanceolatus和B. marajoensis（有蛇咬伤中毒伴血栓并发症报道的蛇）的毒素可通过内源性、外源性或共同途径激活凝血 cascade。B. atrox毒液激活因子II、X、XII和V，并增加因子VIII的促凝活性，这，作为结果，导致血管内凝血酶生成和低纤维蛋白原血症。在B. lanceolatus毒液的情况下，可能改变凝血因子激活的毒素先前尚未被分离和表征。然而，已知B. lanceolatus毒液可诱导血浆和纯化人纤维蛋白原中纤维蛋白的形成，表明具有类似凝血酶的活性，以及纤维蛋白原的降解。类似地，B. caribbaeus毒液可在体外水解纤维蛋白原，导致体内低纤维蛋白原血症和纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物水平升高，但D-二聚体水平未增加。在B. lanceolatus蛇咬伤相关的急性缺血性卒中和梗死中，已观察到aPTT降低和PT升高。由B. atrox毒液触发的伴（或不伴）出血转化的血栓并发症涉及PT升高。值得注意的是，降低的aPTT与缺血性卒中、严重性和神经功能恶化相关，尽管其他研究并未证实这一点。值得注意的是，与B. lanceolatus中毒相关的血栓并发症的具体致病机制和毒素 involved 仍然未知。提出的机制包括毒液诱导的内皮损伤、血小板激活、血管性血友病因子（vWF）的参与以及毒液的促炎活性。

除了种间差异，种内因素如年龄、性别、地理位置、饮食和圈养条件可能改变矛头蝮毒液成分。幼年矛头蝮事故比成年蛇咬伤引起更高的出血和凝血障碍发生率，而后者造成 less 炎症和更严重的局部组织损伤。在B. lanceolatus的情况下，血栓并发症更常见于被幼蛇（即长度小于70厘米的小蛇）咬伤的患者，而成年蛇中毒产生更多肿胀。在矛头蝮属中，个体发育变异指的是毒液成分随着蛇从幼体到成年阶段进展而发生的变化，通常与饮食和猎物类型的转变相关。相反，性别变异指的是雄性和雌性毒液之间的差异，可能与生理或行为二态性相关。个体发育和/或性别变异已在几种矛头蝮蛇中记录，如B. leucurus、B. pauloensis、B. jararaca、B. jararacussu、B. moojeni和B. atrox。这些研究一致表明，幼年矛头蝮蛇的毒液通常表现出更高的凝血毒性 with 促凝活性，而成年矛头蝮蛇的毒液显示增加的出血和蛋白水解活性。同样，先前的报告表明蛋白质水平的性别变异，如雌性B. atrox中更高的去整合素和B. moojeni中更高的丝氨酸蛋白酶效应，这可能影响毒液凝血效应。

4 矛头蝮毒液的促炎效应

4.1 炎症过程

炎症是免疫系统对各种因素（如病原体、受损细胞和有毒化合物）的反应。该过程涉及信号通路（主要是NF-κB、MAPK和JAK-STAT）的协调激活，这些通路调节驻留组织细胞释放炎症介质，并调节血液来源的免疫细胞的活性。血小板是对内皮损伤和微生物威胁的第一响应者之一。其P-选择素表达对于形成血小板-白细胞聚集体至关重要，促进白细胞招募及其在存在活化血小板的情况下滚动粘附到血管内皮。血小板激活后，循环中的中性粒细胞和单核细胞迅速浸润受损组织。同时，驻留的巨噬细胞和树突状细胞在组织免疫监视和抗原呈递中发挥关键作用。炎症反应受到介质如细胞因子、趋化因子、血管活性胺和类二十烷酸的严格 control，这些介质在局部和全身起作用。这些分子在损伤部位附近由内皮细胞和驻留免疫细胞（如肥大细胞和巨噬细胞）在炎症早期阶段释放，先于白细胞浸润。

4.2 特定矛头蝮属毒素的炎症效应

在从矛头蝮属毒液中分离出的生物活性毒素中，金属蛋白酶、磷脂酶A₂（PLA₂）和C型凝集素样蛋白通过激活血小板功能、凝血 cascade 和炎症宿主反应发挥相关作用。

4.2.1 矛头蝮属毒液SVMPs

先天免疫反应可能由多种矛头蝮SVMPs启动。其中，从B. jararaca分离的jararhagin、从B. asper分离的BaP1、从B. atrox分离的batroxase、从B. neuwiedi分离的neuwiedase、从B. moojeni分离的moojenactivase、从B. jararaca分离的HF3可以激活免疫反应的许多特征，包括单核细胞/巨噬细胞免疫活性细胞的启动、中性粒细胞招募和激活、促炎细胞因子和趋化因子的释放，以及补体 cascade（C5a和C3a释放）的激活。例如，jararhagin可以在体外引发炎症细胞招募并诱导炎症介质如IL-1β、IL-6、IL-8和IL-11的释放。类似地，batroxase可以诱导促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β、IL-10）的释放并增加局部PGE₂前列腺素的释放。BaP-1激活补体系统（释放C5a），诱导白细胞浸润和肥大细胞脱粒，以及细胞因子释放。

除了对免疫活性细胞的直接作用，SVMPs可以通过多种机制间接激活血小板，如凝血酶原激活、vWF、因子X和II以及补体 cascade（C5a和C3a）释放， along with 血小板糖蛋白受体的接合。例如，berythractivase有助于在体外上调内皮细胞中的组织因子（TF）表达，这 favor 全身性血栓形成和炎症活性。类似地，moojenactivase诱导因子X和II激活以及血小板组织因子（TF）表达，导致血栓形成和炎症。SVMPs，如botrocetin和jararhagin，可以接合血小板糖蛋白受体，这也 favor 血栓形成和炎症。

4.2.2 矛头蝮属毒液磷脂酶A2

几种PLA₂已被显示诱导广泛的炎症效应。蛇毒PLA₂也在炎症中发挥作用，干预微血管通透性、水肿形成、白细胞招募和细胞因子释放。在蛇毒PLA₂中，来自B. jararacussu的bothropstoxins可以诱导肥大细胞脱粒并通过释放白三烯B4（LTB4）和血小板激活因子刺激中性粒细胞趋化性。蛇毒PLA₂，如来自B. atrox的batrox PLA₂、来自B. jararaca的BJ-PLA₂-I和来自B. pirajai的piratoxin，也可以诱导肥大细胞脱粒，刺激中性粒细胞招募，并增加各种细胞因子和趋化因子的产生。来自B. asper的蛇毒Lys49 PLA₂同系物MT-II和MT-III通过NF-κB激活激活炎症过程，并可以增加巨噬细胞吞噬活性。最近显示，从B. lanceolatus毒液纯化的PLA₂增加了TNF-α、CXCL8、CCL2和CCL5的产生，并激活了补体系统（C5a和C3a释放）。该毒液PLA₂还触发了脂质介质的生成，如检测到的高水平LTB4、PGE2和血栓烷TXB2类二十烷酸。

4.2.3 矛头蝮属毒液C型凝集素样毒素

C型凝集素家族包括以Ca²⁺依赖方式结合碳水化合物的蛋白质和非糖结合蛇毒C型凝集素相关蛋白（SV-CLRPs），称为snaclecs。蛇毒中的snaclecs与几种在血栓形成和炎症中具有作用的蛋白质或受体相互作用，这些包括C型凝集素样受体2（CLEC-2）、凝血和vWF因子、血小板上的GPIb和GPVI受体以及整合素的α2β1受体。Snaclecs已知调节血小板聚集及其促炎活性。例如，最近描述了B. jararaca对小鼠和人血小板的促炎活性。类似地，血小板糖蛋白受体的接合和凝血酶原激活血小板可以刺激促炎宿主反应。更具体地说，来自B. jararacussu和B. leucurus毒液的snaclecs可以刺激免疫活性细胞（单核细胞和中性粒细胞）产生促炎介质。Galatrox，一种来自B. atrox蛇毒的 glycan-binding 蛋白，促进中性粒细胞迁移并诱导促炎细胞因子（如IL-1和IL-6）的释放，无论是在体外还是体内。Galatrox还通过TLR4-MyD88信号通路刺激巨噬细胞产生促炎介质，表明其在介导B. atrox毒液的促炎作用中发挥作用。类似地，来自B. jararacussu毒液的BJcul可以通过TLR4信号通路激活NLRP3炎症小体，并 also 诱导NF-κB的激活，导致几种细胞因子如IL-1β和促炎介质的释放。

4.2.4 矛头蝮属毒液丝氨酸蛋白酶

SVSPs是显示蛋白水解活性的单体糖蛋白，通过诱导血小板聚集和凝血因子激活 directly involved in 凝血机制。丝氨酸蛋白酶的活性主要与矛头蝮属毒液的类凝血酶活性相关，但这些毒液中存在的“激肽原酶”也已被显示参与炎症过程。最近的发现表明SVSPs参与粗制矛头蝮属毒液诱导的局部和全身炎症过程。来自B. pirajai蛇毒的SVSPs，BpirSP27和BpirSP41，可以促进腹膜炎症渗出物中的中性粒细胞招募。相反，来自B. moojeni的SVSP batroxobin是一种去纤维蛋白原剂，可以抑制TNF-α诱导的人NETs。除了矛头蝮属SVSPs，来自非洲蝰蛇Bitis arietans的KnBa可以增加IL-1β、TNF α和IL-6的产生，并 also 上调趋化因子如IL-8、RANTES和MCP-1。

如上所述，SVSPs最 described 的活性是类凝血酶，但这些促凝酶 also 呈现其他活性，如类激肽释放酶、血小板聚集，以及以下底物的激活剂：纤溶酶原、因子X、因子V、凝血酶原和蛋白C，这些可能 involved in 几种炎症过程。值得注意的是，某些类激肽释放酶SVSPs已知从α激肽原生成血管活性激肽，这些 involved in 血压调节、血管通透性和炎症过程。其中，来自B. jararaca的激肽原酶、来自B. jararacussu的BjussuSP-I、来自B. leucurus的leucurobin和来自B. pauloensis的BpSP-I显示类激肽释放酶活性，并 elicit 激肽释放酶的释放，直接 liberates 缓激肽和衍生的血管活性促炎肽。 following B1和B2受体结合，缓激肽可以诱导许多病理生理过程，包括粘附分子表达、白细胞浸润和内皮间 gap 形成以及蛋白质外渗。

4.3 全矛头蝮属毒液引发的炎症

矛头蝮毒液触发的炎症反应涉及血小板激活、白细胞招募（主要是损伤部位的多形核和单核细胞），以及内皮细胞和驻留免疫细胞的参与，这些细胞响应毒液释放细胞因子。在矛头蝮中毒中，局部和全身炎症都可能发生。矛头蝮毒液引起的局部组织损伤的一个标志特征是水疱形成，以炎症渗出导致的蛋白质 rich 液体积聚为特征。伤口渗出物和水疱液的分析 consistently 显示促炎介质水平升高。此外，在检测到的众多DAMPs中，这些渗出物中最丰富的蛋白质与血小板脱粒、先天免疫激活、补体途径和凝血 cascade 相关。

4.4 血小板和中性粒细胞在矛头蝮毒液引起的炎症中的作用

除了止血，血小板 involved in 众多生理和病理过程，包括矛头蝮毒液诱导的先天免疫反应。 well established that 矛头蝮毒液对血小板施加影响，已知这些影响通过机制包括vWF或血小板受体的结合或降解、凝血酶样酶激活蛋白酶激活受体（PARs），以及腺苷二磷酸（ADP）和血栓烷A₂释放的调节。

中性粒细胞，作为先天免疫系统初始反应的主要组成部分，已被确定为矛头蝮毒液引起的炎症背景下的关键参与者。激活后，中性粒细胞产生大量促炎细胞因子，并能够释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），从而影响炎症过程。矛头蝮毒液对中性粒细胞的影响已被广泛研究，导致数十年积累了 substantial 知识体系。

4.5 矛头蝮毒液引起的补体系统激活、内皮反应和炎症介质释放

矛头蝮毒液具有激活补体 cascade 的能力，导致大量过敏毒素的产生，包括C3a、C4a和C5a。这些过敏毒素被认为是连接先天和适应性免疫的关键介质。矛头蝮毒液诱导的全身性炎症综合征的另一个典型特征是细胞因子和趋化因子风暴，这反映了免疫反应调节中多种紊乱的出现。 once more，在矛头蝮属中观察到 plethora 促炎活性。

B. lanceolatus毒液对补体系统施加深远影响，揭示毒素激活替代和经典补体途径，破坏了该免疫系统的稳态。替代途径的激活伴随其溶细胞活性的 paradoxically 抑制，而经典途径通过毒液中存在的蛋白酶 cleavage C1抑制剂激活。三个补体途径的汇聚导致C5转化酶的形成，该酶将C5 cleavage 为C5a和C5b。C5a片段，一种强效过敏毒素，诱导炎症和炎症细胞招募。C5b部分启动膜攻击复合物（MAC）的组装，该复合物在细胞膜上形成孔，导致细胞溶解。除了这种效应器功能，补体系统在由毒液激活时执行其他生物功能，如病原体调理作用、中性粒细胞NETs形成，以及过敏毒素（C3a和C5a）释放，这些放大了炎症反应。另一方面，B. atrox毒液抑制替代途径的补体系统激活。因此，补体系统对蛇咬伤血栓炎症的贡献仍然不清楚，需要进一步探索。

基于人全血的离体模型证明，B. lanceolatus毒液引发了一种炎症反应，包括促炎白细胞介素（IL-1β、IL-6和TNF-α）的产生、趋化因子上调（MCP-1、RANTES和IL-8）、补体激活和类二十烷酸释放（白三烯、前列腺素和血栓烷）。类似地，在大鼠中施用B. lanceolatus和B. atrox毒液已被观察到导致血浆促炎细胞因子水平升高，包括白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。在后一项研究中，观察到用B. lanceolatus治疗的大鼠血浆促炎介质水平高于用B. atrox治疗的大鼠。

先前的体内和体外研究关于矛头蝮毒液对内皮细胞完整性和功能的有害影响 yield consistent results。基底膜降解和随后内皮细胞完整性的破坏已被描述。内皮细胞从其周围基底 lamina 脱离，导致内皮细胞系不连续和外渗。虽然许多SVMPs对毛细血管内皮没有直接细胞毒性作用，但jararhagin可以降低内皮细胞活力并诱导细胞凋亡，这可以通过磷脂酶A₂作用 reinforced。

用于研究各种毒液对灌注微流体血管模型影响的器官芯片方法最近表明，微血管的内皮屏障功能可能受到两种不同机制的影响，包括内皮细胞膜破坏和内皮细胞单层从其基质剥离。从矛头蝮毒液中分离的SVMPs毒素，诱导小鼠提睾肌微血管上粘附分子的表达。体内，兔静脉注射B. jararaca毒液诱导内皮损伤，如血浆可溶性血栓调节蛋白水平增加所证明。类似地，从毒液中分离的SVMPs可以使内皮细胞高度血栓形成，伴随vWF释放和组织因子TF、ICAM-1和E-选择素表达。SVMPs也可以 cleavage 内皮糖萼蛋白聚糖，这些参与微血管完整性的破坏。在B. lanceolatus毒液的情况下，如ICAM-1、VCAM-1、E-选择素和TF表达所证明的内皮损伤，似乎 particularly low compared to B. jararaca毒液，而更长的孵育时间 enhanced B. lanceolatus毒液诱导的细胞毒性。总体而言，基于这些实验发现，B. lanceolatus毒液表现出 poor 直接内皮细胞毒性，而 intermediate 系统如补体系统的参与可能在体内激活内皮。

补体系统与血栓形成之间的联系复杂且多面。尽管补体 primarily known for 其免疫学功能，但最近的研究证明了其在炎症过程和血液凝固中的 involvement。一个值得注意的点是C3是矛头蝮毒素的目标，并且在卒中中，升高的血浆C3水平是缺血性卒中患者预后更差的标志物。事实上，在脑组织中，C3是局部产生的，其激活 contributes to 缺血性损伤。补体 cascade 激活凝血（免疫血栓）的不同机制已被报道。正常人群中升高的补体C3浓度与静脉血栓栓塞（VTE）风险增加相关。激活时，C3通过激活血小板和调节组织因子（TF）功能（通过诱导TF构象变化，增加其促凝活性并 facilitating 磷脂酰丝氨酸暴露）在放大血栓形成中发挥关键作用。C5a可以促进血小板释放促血栓形成因子，诱导内皮组织因子表达，并促进天然抗凝剂的产生。其他补体成分可能促进纤维蛋白原 cleavage 并增加XIIIa活性，以及其他机制。因此，补体失调 disorders