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综述：FLASH放疗对肺保护作用的机制、技术进展与临床转化的全面综述
【字体： 大 中 小 】 时间：2025年09月11日 来源：Frontiers in Oncology 3.3
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这篇综述深入探讨了FLASH放疗（FLASH-RT）在肺保护中的突破性潜力。文章系统梳理了其核心机制（如氧耗竭、自由基重组、线粒体保护、DNA完整性维护、代谢调控和免疫重编程），评价了技术进展（如FLASH兼容束流模式、实时剂量学和运动管理策略），并指出其在胸肿瘤学中提升治疗窗（therapeutic index）的关键价值，为未来临床试验设计提供了重要参考。
癌症是目前人类死亡的主要原因之一。放射治疗是恶性肿瘤的主要治疗方式之一，预计50%-60%的癌症患者需要放疗作为单独干预或与其他治疗策略联合使用。放疗的基本目标在于在最小化对邻近健康组织的辐射损伤的同时，提供规定的杀瘤剂量。近年来，影像引导放疗（IGRT）、调强放疗（IMRT）和立体定向放疗（SRT）等技术的进步已将放疗确立为精准医学的典范。然而，常规放疗（CONV-RT）常受周围正常组织最大耐受剂量的限制，从而限制了其最佳抗肿瘤疗效。放射诱导肺损伤（RILI），包括肺炎和纤维化，仍是胸放疗中的剂量限制性毒性，影响15-30%的患者。CONV-RT通过 prolonged 氧化应激和慢性炎症加剧RILI。
FLASH-RT是指利用超高剂量率（UHDR）照射（>40 Gy/s，而CONV-RT剂量率通常<0.17 Gy/s）在极短时间内（一般<1秒）进行的放射治疗模式。FLASH-RT是肿瘤放疗中的颠覆性新技术，被视为影响肿瘤治疗的重要技术进步，并且是近年来放疗中最热门的研究领域之一。与常规剂量率放疗相比，FLASH-RT有两大优势：①治疗计划可显著缩短，从数周（常规分次）到仅几次分次，每次分次在毫秒内交付；②增强的正常组织保护效应，即FLASH效应，被认为是由多种机制共同作用的结果，包括改变的氧化还原化学、瞬时缺氧、DNA完整性的保存以及免疫和炎症反应的调节。此外，通过精确减小放疗靶区体积，可以最小化辐射对邻近关键结构的损伤。更重要的是，与CONV-RT相比，FLASH-RT对肿瘤组织具有相同的杀伤力。简而言之，临床前研究表明，FLASH-RT在保持等效肿瘤控制概率（TCP）的同时，显著降低了正常组织并发症概率（NTCP），尤其是在肺等辐射敏感器官中。这一范式转换技术有望通过同时提高治疗效率、维持肿瘤学疗效和减轻辐射相关毒性来优化治疗比。
尽管最近的一些综述对FLASH-RT的机制和技术潜力进行了总体概述，但它们往往缺乏器官特异性视角，并且对2023年后发表的新数据讨论有限。特别是，FLASH-RT所赋予的肺保护——胸肿瘤学中的一个关键考虑因素——尚未得到全面阐述。本综述旨在通过批判性地综合当前对FLASH-RT肺特异性辐射保护机制的理解，整合最近的临床前和早期临床研究，并确定临床转化中的关键挑战，来填补这一空白。我们还讨论了旨在优化FLASH-RT用于胸应用的新假设和未来研究方向。通过这样做，本综述提供了一个及时且有针对性的更新，关于FLASH-RT不断发展的前景，重点关注肺保护。
已经提出了多种假说来解释FLASH效应，包括氧耗竭、氧化还原调节、线粒体保护、DNA完整性保存和免疫调节。大多数支持证据来自临床前研究，特别是体外模型和小鼠系统。然而，将这些发现外推到人类仍然受到组织复杂性、肿瘤微环境和束流参数差异的限制。下面，我们批判性地评估每种机制、现有数据的优势和局限性以及未解决的争议。
众所周知，氧作为一种辐射增敏剂，照射时氧的存在可以增加辐射效应。氧耗竭假说认为，超高剂量率放射治疗通过照射过程中瞬时降低细胞内氧张力，从而限制辐射诱导活性氧（ROS）的形成，来减轻正常组织毒性，尤其是在肺中。CONV-RT通过水的辐射分解产生ROS，分子氧（O2）会增强这一过程，导致肿瘤和正常组织中的DNA损伤和 subsequent 细胞凋亡。相比之下，FLASH-RT以超过40 Gy/s的剂量率交付辐射，据假设可在毫秒内快速耗尽局部氧储备，创造一个瞬时缺氧微环境。这种急性氧耗竭减弱了O2在正常肺实质中的辐射增敏效应，而肿瘤细胞通常存在于慢性缺氧生态位中，由于其修复机制受损，仍然易受辐射诱导损伤的影响。小鼠模型中的实验研究表明，与常规剂量率相比，FLASH-RT显著减轻了肺部炎症、纤维化和氧化应激标志物，这与氧耗竭范式一致。此外，在受控缺氧条件下使用肺上皮细胞进行的体外 assay 复制了FLASH观察到的辐射保护效应，支持了氧动力学的关键作用。然而，FLASH期间氧消耗的精确时空分辨率及其对肿瘤与正常组织微环境的 differential 影响需要进一步阐明。目前的证据强调氧耗竭假说是FLASH介导的肺保护的关键机制，为增强放疗的治疗指数提供了一个有前景的途径。然而，氧耗竭假说仍然存在争议。虽然早期研究表明在超高剂量率下氧消耗显著，但最近的发现表明氧耗竭高度依赖于束流类型、组织氧合和所使用的模型系统。此外，大多数证据来源于体外或动物研究；人类数据仍然稀缺。因此，氧耗竭可能是几种协同机制之一，而不是FLASH效应的唯一驱动因素。
自由基是高度活跃的分子。它们的外层轨道上有未配对的电子，这使得它们极其不稳定。一旦在细胞内形成，这些自由基可以 readily 引发一系列化学反应。例如，它们可以与各种细胞组分如DNA、蛋白质和脂质发生反应。当它们与DNA反应时，可能导致链断裂、碱基修饰和交联，所有这些都可能潜在地导致细胞损伤甚至细胞死亡。
在FLASH-RT的背景下，其特点是高剂量率，自由基发生了一个有趣的现象。在这些高剂量率下，大量自由基瞬间产生，导致瞬时高浓度。在这种条件下，自由基彼此之间发生反应的概率增加。自由基之间的这种分子间反应可以导致更稳定分子的形成。因此，可用于造成细胞损伤的自由基总数减少。然而，自由基还有另一条反应途径。它们可以与分子氧反应形成活性氧（ROS），包括超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）和羟自由基（·OH）。这些ROS也具有高反应性，可以像自由基本身一样对细胞造成 significant 损伤。
大量研究表明，正常细胞和癌细胞在清除ROS的能力上存在明显差异。正常细胞配备了高效的抗氧化防御系统。它们含有各种抗氧化酶，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）。这些酶协同作用以中和ROS并维持细胞氧化还原平衡。相比之下，肿瘤细胞通常含有过量的活性金属离子，如铁和铜。这些金属离子可以参与类芬顿反应，进一步产生更多ROS。此外，肿瘤细胞中的抗氧化酶系统相对于正常细胞较弱。因此，肿瘤细胞清除ROS的效率较低。正常细胞和肿瘤细胞之间这种ROS清除能力的差异可能为观察到的FLASH-RT效应提供解释。FLASH-RT似乎对正常组织有保护作用。对正常组织的损伤减少可能归因于高剂量率下自由基的自猝灭，这进而导致ROS产生的减少。另一方面，FLASH-RT对肿瘤的抗肿瘤效果与传统放疗相比没有显著差异。这是因为肿瘤细胞ROS清除能力差，即使在FLASH-RT条件下仍然易受剩余ROS的影响。
体外和体内研究都提供了支持这些概念的证据。体外研究表明，FLASH-RT照射后，正常细胞系中作为氧化应激标志物的脂质过氧化物水平和ROS含量降低。体外细胞实验表明，在FLASH-RT条件下，肺细胞中的自由基水平迅速升高，然后在短时间内迅速降低，并且细胞中抗氧化酶的活性和内源性抗氧化物质的含量显著增加。在动物实验中，肺FLASH-RT后，通过检测肺组织中的氧化应激指标，发现脂质过氧化产物含量低于CONV-RT组，并且抗氧化酶基因和蛋白的表达上调。
FLASH-RT似乎优先保护正常细胞中的线粒体功能。这可能反映了正常细胞和肿瘤细胞之间线粒体代谢的内在差异。肿瘤通常表现出瓦博格效应，主要依赖糖酵解，线粒体动力学发生改变，这可能使它们不易受到FLASH线粒体保存的影响。最近的蛋白质组学和代谢研究表明，FLASH-RT选择性地下调健康肺组织中的氧化磷酸化标志物，同时维持肿瘤抑制，表明存在细胞类型依赖的线粒体反应。然而，应该注意的是，体外和体内环境之间存在显著差异。体外系统缺乏体内微环境的复杂性，包括血流、免疫细胞相互作用和组织特异性生理条件等因素。因此，迫切需要更多的体内研究来全面理解FLASH-RT和CONV-RT在ROS生成、清除及其对正常和肿瘤组织影响方面的不同机制。
线粒体作为细胞代谢的核心，通过氧化磷酸化过程产生能量，将化学能转化为三磷酸腺苷（ATP）。同时，它们调节细胞死亡和信号转导。线粒体活性氧（mtROS）是细胞内活性氧的主要来源，并参与氧化还原代谢和凋亡。辐射可以直接或间接损伤线粒体DNA（mtDNA），导致线粒体功能障碍和细胞凋亡。与CONV-RT相比，FLASH-RT可以保护正常细胞的线粒体功能，减少线粒体损伤和活性氧的产生，并调节线粒体相关蛋白的表达，从而降低细胞凋亡和坏死的比例。这种保护作用可能是通过减少线粒体损伤和mtROS失衡来实现的，这有助于维持正常细胞的稳态。相比之下，肿瘤细胞对活性氧的变化更敏感。FLASH-RT可能通过增加mtROS导致肿瘤细胞死亡，使得肿瘤控制效果与CONV-RT相似，为FLASH-RT的机制提供了新的视角。
许多研究为FLASH-RT的线粒体代谢假说提供了支持。同时，对肿瘤细胞的研究发现，FLASH-RT后，肿瘤细胞中的ROS水平显著增加，线粒体功能受损，细胞凋亡率增加。
虽然线粒体代谢假说为FLASH-RT抗肺损伤的保护机制提供了重要的理论框架，但仍存在一些未解决的问题。例如，FLASH-RT诱导的线粒体代谢变化的具体分子机制和信号通路尚未完全了解，并且不同类型的肺细胞（如肺泡上皮细胞、肺血管内皮细胞等）对FLASH-RT的线粒体反应是否存在差异仍有待进一步研究。未来需要更深入的基础研究和临床试验来验证和完善这一假说，为FLASH-RT在临床的广泛应用提供更坚实的理论基础和实践指导。总之，线粒体代谢假说为理解FLASH-RT抗肺损伤的保护机制提供了一个至关重要的视角，并有望推动肿瘤放疗技术的进一步发展和优化。
经典靶理论认为DNA是电离辐射的主要靶点。具体而言，DNA双链断裂被认为是细胞突变和死亡的主要原因，这对基因组稳定性构成严重威胁。在辐射与生物系统相互作用的复杂过程中，DNA的完整性至关重要。任何对DNA的损伤都可能引发一系列细胞反应，而双链断裂尤为关键，因为它们可能 disrupt 正常的遗传信息传递并导致各种 adverse 后果。
此外，高线性能量转移（LET）辐射，如质子，更倾向于诱导复杂且难以修复的损伤。高LET辐射沿其路径更密集地沉积能量，导致DNA中更聚集的病变，这对于细胞修复机制来说，比低LET辐射诱导的损伤要难以处理得多。因此，了解FLASH-RT后的DNA损伤反应对于理解FLASH效应具有重要意义。Ohsawa等人将pBR322质粒DNA溶解在1×TE缓冲液中，并用27.5 MeV质子照射。他们发现，与常规剂量率质子治疗（COVN-PT，剂量率0.05 Gy/s）相比，FLASH-RT组（剂量率40 Gy/s）的DNA单链断裂显著减少。在细胞生物学背景下，单链DNA断裂在活细胞中相对更容易修复。鉴于此，可以合理假设FLASH照射可以减少与晚期效应（如细胞衰老和基因组不稳定性）相关的非致死性损伤，从而保护正常组织。这种非致死性损伤的减少可能归因于FLASH照射独特的物理和生物学特性，这可能以有利于正常组织保护的方式调节细胞对辐射损伤的反应。
许多体外细胞实验表明，FLASH-RT对细胞造成的DNA损伤更少。例如，在人肺上皮细胞系中，比较CONV-RT和FLASH-RT时，发现FLASH-RT组中形成的γ-H2AX（DNA双链断裂的标志物）焦点数量显著减少，表明FLASH-RT诱导的DSBs更少。此外，通过彗星试验检测DNA损伤程度，也证实了FLASH-RT下细胞DNA的迁移长度更短，即DNA损伤程度更低。在小鼠肺辐射损伤模型中，与接受CONV-RT的小鼠相比，接受FLASH-RT的小鼠肺组织病理变化显著减轻。组织学分析显示，FLASH-RT组肺组织纤维化程度较低，肺泡结构破坏较少。进一步研究表明，FLASH-RT组肺组织细胞中与DNA损伤修复相关的基因表达更趋向于正常水平，表明DNA完整性得到更好保存，从而减轻了肺损伤。
虽然尚无临床研究证实FLASH-RT对肺组织的保护作用，但大量临床前研究提供了支持证据。在动物模型中，与CONV-RT相比，FLASH-RT已被证明可以减少辐射诱导的肺损伤，如肺炎和纤维化。这些保护作用与炎症减轻、氧化应激减少和组织结构更好保存有关，这通过组织学分析和分子标志物得到证明。
虽然DNA完整性的保存是解释FLASH-RT肺保护效应的关键假说之一，但仍存在若干挑战。例如，不同的肺细胞类型和组织结构可能对超高剂量率照射表现出异质性反应。优化FLASH-RT参数以有效保护不同肺区室的DNA完整性仍需大量研究。此外，FLASH-RT影响DNA损伤识别和修复过程的具体分子机制仍 largely 不清楚，需要进一步的深入机制研究。
癌细胞表现出独特的代谢表型，即使在常氧条件下，它们也优先利用有氧糖酵解产生能量——这一现象被称为瓦博格效应。在CONV-RT期间，电离辐射诱导线粒体功能障碍，损害肿瘤和正常组织中的氧化磷酸化（OXPHOS）。这种 disruption 导致活性氧（ROS）过量产生、ATP生成受损，并最终导致细胞死亡。
相比之下，FLASH-RT表现出不同的代谢效应。新出现的证据表明，FLASH-RT可以保护正常细胞中的线粒体完整性和OXPHOS活性。此外，正常肺细胞可能进入一种代谢静止状态——一种短暂的、节能的条件，其特征是OXPHOS和生物合成活性受到抑制，功能上类似于细胞休眠。在这种状态下，细胞通过下调非必需蛋白质合成和减少耗能离子泵的活性来减少ATP消耗，从而保存代谢资源并增强对应激的抵抗力。尽管在FLASH照射期间实时测量ATP水平和线粒体功能在技术上仍然具有挑战性，但临床前研究支持代谢静止可能作为一种保护机制 against 缺氧、辐射和其他细胞毒性 insults 的观点。这种代谢适应可能是观察到的FLASH-RT组织保护效应的基础，尤其是在肺等高敏感器官中。
在传统CONV-RT过程中，辐射会损伤循环血液中的免疫细胞，降低机体的免疫功能。对循环免疫细胞的保护作用减少了机体免疫系统的破坏，有助于受损组织细胞的修复，从而降低了组织损伤水平。研究发现，在接受FLASH-RT的实验动物中，与CONV-RT组放疗后相比，外周血中淋巴细胞等免疫细胞的数量和活性显著减少得较少。这表明FLASH-RT对循环免疫细胞有保护作用，这有助于维持机体整体免疫功能的稳定性。一些研究发现，在接受FLASH-RT的肺肿瘤小鼠模型中，肿瘤组织中CD8+ T细胞的浸润数量显著增加，同时Treg细胞的比例减少。在肺组织中，FLASH-RT可能通过改变肿瘤 microenvironment 来促进免疫细胞向肿瘤组织的浸润。这种免疫细胞浸润模式的改变有利于增强机体对肿瘤细胞的免疫监视和杀伤作用，并减少对正常肺组织的免疫损伤。
传统放疗会引发肺组织炎症反应，导致大量炎症细胞因子释放，如转化生长因子-β（TGF-β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等。这些炎症细胞因子会将免疫细胞招募到肺组织，引起免疫相关的肺损伤，如放射性肺炎。其中，转化生长因子-β（TGF-β）是一种多功能细胞因子，在调节免疫系统和肿瘤生长中起重要作用。暴露于电离辐射后，TGF-β的增加已被证明对不同正常组织有副作用，例如诱导纤维化。研究发现，与CONV-RT相比，FLASH-RT可以减少正常组织中TGF-β的产生，包括小鼠肺、小鼠皮肤、犬皮肤和人肺成纤维细胞。此外，与CONV-IR相比，FLASH-IR也被证明会诱导其他细胞因子的变化，如Cxcl-1、G-CSF、GM-CSF、IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α等。这些可能都是FLASH-RT减轻肺损伤的原因。
关于免疫学假说，目前也有一些研究得出了阴性结果。此外，仍存在许多未知和需要进一步调查的问题。例如，FLASH-RT免疫调节的确切分子机制以及不同免疫细胞亚群在保护 against 肺损伤中的具体作用。未来需要更深入的基础研究和大型临床研究来进一步验证和完善这一假说，为FLASH-RT在肺癌和其他需要胸放疗的疾病中的广泛应用提供坚实的理论基础。然而，并非所有研究都观察到一致的FLASH免疫反应。一些临床前实验报告了先天或适应性免疫的最小激活，表明可能存在剂量依赖性或肿瘤类型特异性。此外，淋巴细胞保护与增强的CD8+ T细胞浸润之间的矛盾仍未解决，需要机制上的澄清。正在进行的将FLASH-RT与免疫检查点抑制剂联合的试验可能会阐明这些免疫动力学。
在FLASH放疗用于肺应用的背景下，正在探索多种束流模式。
电子束是最早被研究用于FLASH照射的束流之一。它们相对较浅的穿透深度使其适用于治疗浅表肺肿瘤或靠近体表的病变。例如，在临床前研究中，电子FLASH在保护正常肺组织的同时有效靶向肿瘤方面显示出有希望的结果。Fouillade等人的研究表明，当电子FLASH应用于携带肺肿瘤的小鼠模型时，与CONV-RT相比，正常肺实质显示出显著更少的损伤。高能电子在短距离内快速沉积能量，允许在靶体积之外产生急剧的剂量跌落，这对于保护邻近的健康肺组织至关重要。
质子束也正在成为肺FLASH放疗的可行选择。质子具有布拉格峰的优势，大部分能量沉积在特定深度，随后剂量迅速下降。这一特性可以在FLASH质子放疗（FLASH-PT）中加以利用，以精确靶向肺肿瘤，同时最小化对周围正常结构的剂量。然而，质子FLASH的临床实施面临重大挑战。一个主要瓶颈是当前基于回旋加速器的系统中的靶转换效率低下，这些系统依赖能量降解器来降低束流能量以供临床使用。这个过程导致 substantial 质子损失、剂量率降低和多余的热量产生，从而限制了它们的FLASH能力。此外，在深部肺肿瘤中实现均匀的超高剂量率由于束流扫描、能量调制和定时同步方面的技术限制而进一步复杂化。
最近的技术突破已开始解决这些障碍。基于同步加速器的质子源提供了对束流能量的改进控制，无需能量降解器，从而能够实现更高效的UHDR照射。此外，像布拉格峰FLASH这样的新方法正在被探索，该方法在质子路径的远端提供FLASH剂量，以最大化肿瘤选择性和正常组织保护。早期的可行性研究表明，这些进展可以显著扩大质子FLASH的范围，特别是对于胸部和深部组织恶性肿瘤。
光子束广泛用于传统放疗，也正在被调整用于FLASH照射。然而，由于光子-物质相互作用的性质，用光子实现超高剂量率带来了独特的挑战。尽管存在这些挑战，研究人员已经开发出创新技术来产生用于FLASH的高强度光子束。例如，基于同步加速器的光子源可以产生极高剂量率的光子束。这些源可以在短时间内交付大量光子，实现类FLASH的照射。Montay-Gruel等人进行的一项研究揭示，使用以12,000 Gy/s瞬时剂量率（平均剂量率37 Gy/s）交付的X射线，可以在正常脑组织中实现FLASH效应。这部分复制了先前用6 MeV电子获得的结果。
精确的剂量测定在肺应用的FLASH放疗中至关重要。FLASH中的超高剂量率和短照射时间给剂量测定系统带来了新的挑战。为CONV-RT设计的传统剂量计可能无法准确测量FLASH条件下的剂量。此外，缺乏标准化的UHDR特定剂量测定工具和协议仍然是可靠临床实施的关键瓶颈。
对于电子FLASH，需要仔细校准电离室以考虑高剂量率效应。电离室中电荷的收集效率可能受到超高剂量率的影响，导致不准确的剂量测量。为了缓解这一问题，改进的平行板电离室设计采用了优化的电极材料和几何形状，以增强信号准确性。然而，跨设备的实时校正协议标准化仍然缺乏。
对于质子FLASH剂量测定，布拉格峰分布和深度依赖的能量沉积需要专门技术。蒙特卡罗模拟通常用于准确预测质子FLASH治疗中的剂量分布。作为模拟的补充，金刚石探测器因其纳秒级响应、组织等效性和辐射硬度而被越来越多地研究，使其成为质子束中UHDR剂量监测的理想选择。这些探测器为集成到实时反馈剂量测定系统提供了潜力，尽管临床转化需要统一的校准标准和验证协议。
对于光子FLASH，在亚秒照射窗口内准确测量高能光子注量仍然具有挑战性。胶片剂量计等传统工具受限于延迟响应时间和饱和效应。相比之下，金属氧化物半导体场效应晶体管（MOSFET）传感器等固态剂量计因其快速响应和实时读出能力而正在积极评估中。尽管有前景，但MOSFET在FLASH特定条件下仍需要仔细的剂量率和能谱校准。总之，虽然几种探测器技术——包括先进的电离室、金刚石探测器和MOSFET——正在为FLASH剂量测定量身定制，但该领域仍然缺乏用于一致和准确UHDR测量的标准化工具和实时校准协议。未来的努力应优先开发经过验证的、普遍接受的UHDR剂量测定框架，以确保临床可重复性和安全性。
肺应用FLASH放疗中的治疗计划是一个复杂的过程，需要仔细考虑FLASH照射的独特特征。FLASH中的超高剂量率和短治疗时间会影响剂量分布和组织的生物学反应。
在FLASH治疗计划中，准确的患者解剖结构建模至关重要。计算机断层扫描（CT）通常用于获取患者的解剖信息。然而，在FLASH的背景下，需要以高时间和空间分辨率获取CT图像，以准确捕捉肺肿瘤和周围正常结构的位置。这是因为肺是一个高度活动的器官，呼吸运动可能在短暂的FLASH治疗时间内引起肿瘤位置的 significant 变化。
四维CT（4D-CT）在肺CONV-RT治疗计划中变得越来越重要。4D-CT允许可视化呼吸周期中的肺运动。通过分析4D-CT数据，治疗计划者可以确定内部靶体积（ITV），该体积考虑了呼吸过程中肿瘤的运动。未来，我们有可能利用4D-CT技术更准确地将FLASH辐射剂量直接送达肿瘤。这一进步可能 potentially 保护更多健康肺组织，减少副作用并改善患者 outcomes。
除了准确的解剖结构建模外，还需要将FLASH的生物学效应纳入治疗计划。FLASH中的超高剂量率可能导致与常规放疗不同的生物学反应。例如，FLASH已被证明通过调节免疫反应和减少活性氧的产生来减轻辐射对正常组织的损伤。因此，治疗计划系统正在发展以纳入剂量率依赖的生物学反应模型。一个值得注意的创新是Hao Gao等人提出的同步剂量和剂量率优化（SDDRO）算法。这种方法联合优化空间剂量分布和时间剂量率，以最大化FLASH效应覆盖，同时最小化正常组织毒性。与强度调制质子治疗（IMPT）相比，SDDRO显著改善了FLASH剂量率覆盖，如有利的剂量率体积直方图和增加的正常组织保护所证明。
然而，尽管有这些有希望的进展，SDDRO在胸靶点的临床可扩展性仍有待充分验证。肺肿瘤在运动幅度、解剖异质性和呼吸过程中的变形方面 often 表现出大的患者间变异性。这些因素可能损害优化计划的稳健性和可重复性，尤其是在超短FLASH照射时间下。此外，当前SDDRO的实施假设了静态靶点的理想化条件，这在临床肺部环境中难以复制。为了解决呼吸运动，已经提出了屏气和呼吸门控。屏气提供了可重复的靶点位置和 potentially 更稳定的剂量率照射，但患者依从性和短暂的屏气窗口可能限制其在FLASH分次中的可行性。另一方面，门控技术允许仅在呼吸周期的特定阶段开启束流，适应更长的治疗时间，但引入了维持连续超高剂量率照射的挑战。新兴的解决方案，如预测性运动建模、快速束流切换和4D-SDDRO集成，可能会增强移动肺靶点的自适应FLASH计划。尽管如此，需要严格的临床前研究和前瞻性试验来验证这些策略，并充分实现FLASH-RT在胸肿瘤学中的临床潜力。
呼吸运动管理是肺应用FLASH放疗的一个关键方面。肺的快速呼吸运动可能导致肿瘤在短暂的FLASH治疗时间内显著移动， potentially 导致不准确的剂量照射和增加正常组织损伤。
CONV-RT中常用的运动管理技术之一是屏气技术。在深吸气屏气（DIBH）或深呼气屏气（DEBH）技术中，指导患者在呼吸周期的特定阶段屏住呼吸。这减少了肺和肿瘤的运动，允许更精确的辐射照射。门控技术也广泛用于CONV-RT中的运动管理。在门控中，仅当肿瘤在预定义的靶体积内时才开启辐射束。这是通过将辐射照射与患者的呼吸运动同步来实现的，该运动使用外部替代物（如呼吸带）或内部标记物（如植入的基准标记）进行监测。Yunjie Yang等人进行的一项研究揭示，利用计算机模拟和体模测量来探索呼吸运动对质子笔形束扫描（PBS）透射FLASH-RT中交付剂量的影响。与静态照射相比，运动诱导的剂量 degradation 表现为平移和畸变。值得注意的是，当束流照射发生在最大吸气或呼气 phase 时，畸变效应最小。对于临床相关的FLASH-RT scenarios，考虑到治疗照射和呼吸运动特征，门控照射或深吸气屏气可以作为一种有效的运动管理策略。
尽管有令人鼓舞的临床前结果，但FLASH放疗的临床采用——尤其是对于胸部肿瘤——面临多重挑战。当前的临床直线加速器通常无法实现所需的超高剂量率，特别是对于像肺这样的深部靶点。亚毫秒分辨率的实时剂量测定仍然不发达，经过验证的探测器（如金刚石传感器或超快电离室）的获取有限。运动管理是另一个主要障碍。虽然4D-CT和呼吸门控提供了潜在的解决方案，但它们与FLASH束流照射的整合尚未标准化。FLASH短照射时间与呼吸诱导肿瘤运动之间的不匹配增加了剂量照射的不确定性。
基础设施限制也阻碍了临床推广。大多数中心缺乏FLASH兼容的硬件、质量保证协议和 trained 人员。此外，试验设计受到缺乏经过验证的肺毒性终点、长期安全性数据和预测性生物标志物（如氧化应激指标）的阻碍。为了反映这些局限性，表1已更新，增加了一个“当前局限性”列，总结了每种束流模式的主要技术和临床障碍。
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